Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Atorwastatyna, będąca składnikiem aktywnym produktu Atorvastatin Medical Valley, podlega licznym interakcjom z innymi produktami leczniczymi, co wynika z jej profilu farmakokinetycznego i mechanizmu działania. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa terapii i uniknięcia potencjalnych działań niepożądanych, szczególnie ze strony układu mięśniowego.¹

Metabolizm atorwastatyny i jego znaczenie dla interakcji lekowych

Atorwastatyna podlega metabolizmowi wątrobowemu z udziałem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Jest również substratem dla transporterów wątrobowych: polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3), a także substancją czynną, dla której znaczenie mają pompy effluksowe – P-glikoproteina (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP). Te ostatnie mogą ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Metabolity atorwastatyny są substratami dla OATP1B1.²

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami CYP3A4 lub transporterów białkowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii. Podobne ryzyko występuje podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi mogącymi powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego czy ezetymib.³

Interakcje z inhibitorami CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu. Jeśli to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak:⁴

• Leki immunosupresyjne: cyklosporyna
• Antybiotyki: telitromycyna, klarytromycyna
• Leki przeciwwirusowe: delawirdyna, niektóre leki stosowane w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem)
• Leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol
• Leki przeciwpadaczkowe: styrypentol
• Inhibitory proteazy HIV: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir i inne

Gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych leków z atorwastatyną, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować pacjenta klinicznie.⁵

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) również mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta. Po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne.⁶

Szczególną uwagę należy zwrócić na amiodaron i werapamil, które są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4. Ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, mimo że nie przeprowadzono specyficznych badań tych interakcji.⁷

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może w zmiennym stopniu prowadzić do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu.⁸

W przypadku ryfampicyny, ze względu na jej podwójny mechanizm interakcji (indukcja CYP3A4 i hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną. Opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest jednak znany, dlatego gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta.⁹

Interakcje z inhibitorami transporterów

Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tj. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, co prowadzi do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę.¹⁰

Nie jest znany wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności. Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną.¹¹

Interakcje z lekami hypolipemizującymi

Stosowanie fibratów w monoterapii może wiązać się z wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najmniejsze dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta.¹²

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani.¹³

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek.¹⁴

Inne istotne interakcje lekowe

Kwas fusydowy – ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy mieszany) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym.¹⁵

Kolchicyna – pomimo braku badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu, należy zachować ostrożność podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną.¹⁶

Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie

Digoksyna – podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować.¹⁷

Doustne środki antykoncepcyjne – jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.¹⁸

Warfaryna – w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłe leczenie warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego.¹⁹

Interakcje atorwastatyny z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie atorwastatyny może wpływać zarówno na skuteczność terapii, jak i na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Alkohol jest metabolizowany w wątrobie z udziałem enzymów cytochromu P450, co może prowadzić do konkurencji o układy enzymatyczne zaangażowane w metabolizm atorwastatyny.

Spożywanie alkoholu podczas terapii atorwastatyną może:

• Zwiększać ryzyko hepatotoksyczności – zarówno alkohol, jak i atorwastatyna mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, a ich jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby
• Nasilać ryzyko miopatii i rabdomiolizy – alkohol może potencjalnie nasilać miotoksyczne działania atorwastatyny
• Zmniejszać skuteczność leczenia hipolipemizującego – przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do zwiększenia stężenia triglicerydów, co może osłabiać korzystne działanie atorwastatyny

Z uwagi na powyższe, pacjenci przyjmujący atorwastatynę powinni ograniczyć spożywanie alkoholu. W przypadku okazjonalnego spożycia niewielkich ilości alkoholu, ryzyko istotnych interakcji jest prawdopodobnie niewielkie, jednak regularne lub intensywne spożywanie alkoholu podczas terapii atorwastatyną nie jest zalecane.

Tabela interakcji atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi

Należy pamiętać, że powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje, jednak nie wyczerpuje wszystkich możliwych interakcji atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi. W przypadku wątpliwości dotyczących jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi lekami, zawsze należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.²⁰

Interakcje u populacji pediatrycznej

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży jest nieznany. W przypadku stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży należy uwzględnić wyżej opisane interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia dotyczące stosowania u tej grupy wiekowej.²¹