Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w czasie od 1 do 2 godzin od momentu podania leku. Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest zwiększanie się stopnia wchłaniania proporcjonalnie do wielkości zastosowanej dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95-99% w porównaniu z roztworem doustnym, natomiast całkowita biodostępność leku wynosi jedynie około 12%. Aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA na poziomie ogólnoustrojowym kształtuje się na poziomie około 30%. Niska ogólnoustrojowa dostępność jest spowodowana dwoma mechanizmami: usuwaniem substancji czynnej przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed wejściem do krążenia oraz szybkim metabolizmem wątrobowym (efekt pierwszego przejścia).¹

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna dystrybuowana jest w organizmie, przy czym średnia objętość dystrybucji wynosi około 381 L. Istotną właściwością farmakokinetyczną atorwastatyny jest bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza, które wynosi ≥98%. Taka charakterystyka wiązania z białkami ma znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz potencjalnych interakcji z innymi substancjami leczniczymi również silnie wiążącymi się z białkami.²

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym atorwastatyny jest biotransformacja zachodząca za pośrednictwem cytochromu P-450 3A4. W procesie tym powstają orto- i parahydroksylowe pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Powstałe metabolity podlegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji. Co istotne z punktu widzenia działania terapeutycznego, zarówno orto- jak i parahydroksylowe metabolity wykazują w badaniach in vitro aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z aktywnością związku macierzystego (atorwastatyny). Właśnie tym aktywnym metabolitom przypisuje się około 70% całkowitej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, którą stwierdza się w krwi krążącej.³

Eliminacja

Atorwastatyna podlega metabolizmowi zarówno w wątrobie, jak i w tkankach pozawątrobowych. Główną drogą eliminacji leku jest wydalanie z żółcią. Warto podkreślić, że lek nie podlega w istotnym stopniu wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny w organizmie człowieka wynosi około 14 godzin. Ze względu na obecność aktywnych metabolitów, okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest wydłużony i wynosi około 20-30 godzin.⁴

Transport atorwastatyny

Atorwastatyna jest substratem dla specyficznych transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również metabolity atorwastatyny są transportowane przez OATP1B1. Dodatkowo, atorwastatyna jest substratem dla pomp efluksowych: P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Działanie tych transporterów może ograniczać zarówno wchłanianie jelitowe atorwastatyny, jak i jej klirens żółciowy, co ma istotne znaczenie dla farmakokinetyki leku.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, skuteczność działania hipolipemizującego jest porównywalna w obu grupach wiekowych, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku wyłącznie ze względu na wiek.⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci i młodzieży badano w 8-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym. Uczestnikami badania były dzieci w wieku 6-17 lat, podzielone na dwie grupy w zależności od stadium dojrzałości płciowej wg skali Tannera: w stadium 1 (N=15) oraz w stadium ≥2 (N=24). Wszystkie dzieci miały heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną i początkowe stężenie LDL-C ≥4 mmol/L. W zależności od grupy podawano im odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia, albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny była masa ciała pacjenta. Po uwzględnieniu różnic masy ciała (skalowanie allometryczne), klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był porównywalny z klirensem obserwowanym u pacjentów dorosłych. Efekt terapeutyczny wyrażony spadkiem stężenia LDL-C i TC był spójny w całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.⁷

Różnice związane z płcią

Farmakokinetyka atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów wykazuje pewne różnice w zależności od płci pacjenta. U kobiet obserwuje się o około 20% wyższe wartości Cmax niż u mężczyzn, natomiast wartość AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) jest o około 10% niższa u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic we wpływie atorwastatyny na gospodarkę lipidową pomiędzy kobietami a mężczyznami.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Nie ma również wpływu na skuteczność działania leku na gospodarkę lipidową. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) obserwuje się znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Wartość Cmax jest około 16 razy wyższa, a AUC około 11 razy wyższe w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Te istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych mają implikacje kliniczne i wskazują na konieczność dostosowania dawkowania lub unikania stosowania atorwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁰

Polimorfizm genetyczny

Polimorfizm genetyczny w zakresie transporterów wątrobowych ma istotne znaczenie dla farmakokinetyki atorwastatyny. W transporcie do wątroby atorwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, uczestniczy transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 (genu kodującego OATP1B1) występuje zwiększone ryzyko podwyższonej ekspozycji na atorwastatynę.

Szczególne znaczenie kliniczne ma polimorfizm SLCO1B1 c.521CC, który związany jest z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (mierzoną jako AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może występować genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Zwiększona ekspozycja na atorwastatynę może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (rozpadu mięśni prążkowanych). Wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został jeszcze w pełni określony.¹¹