Interakcje leku
Atazanavir Accord 300 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Atazanawir, substancja czynna produktu leczniczego Atazanavir Accord, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Mechanizm tych interakcji wynika głównie z jego metabolizmu przez układ enzymatyczny cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w wątrobie oraz zdolności do hamowania tego enzymu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atazanawiru z innymi lekami, ponieważ może to prowadzić do klinicznie istotnych zmian stężeń zarówno atazanawiru, jak i stosowanych równocześnie produktów leczniczych.¹

Interakcje związane ze schematami terapeutycznymi

W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru z rytonawirem, profil interakcji metabolicznych determinowany jest głównie przez rytonawir, który jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego atazanawirem i rytonawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.²

W przypadku konieczności wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem, należy pamiętać o zmienionym profilu interakcji atazanawiru stosowanego w monoterapii. Szczególnej uwagi wymagają interakcje z tenofowirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej oraz buprenorfiną, których jednoczesne stosowanie z atazanawirem bez rytonawiru nie jest zalecane.³

Przeciwwskazane skojarzenia lekowe

Atazanawir hamuje aktywność CYP3A4, co prowadzi do przeciwwskazania stosowania tego leku z produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Do leków przeciwwskazanych należą:⁴

• Kwetiapina i lurazydon – leki przeciwpsychotyczne
• Alfuzosyna – lek stosowany w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego
• Astemizol i terfenadyna – leki przeciwhistaminowe
• Cyzapryd – lek prokinetyczny
• Pimozyd – lek przeciwpsychotyczny
• Chinidyna i beprydyl – leki przeciwarytmiczne
• Triazolam i doustny midazolam – benzodiazepiny
• Lomitapid – lek obniżający poziom cholesterolu
• Alkaloidy z grupy ergotaminy (zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina) – leki stosowane w migrenie

Przeciwwskazane jest również jednoczesne stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir (w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce) ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu i związane z tym zwiększone ryzyko wzrostu aktywności AlAT.⁵

Podobnie przeciwwskazane jest stosowanie produktu Atazanavir Accord z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru.⁶

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu HCV

Jednoczesne stosowanie atazanawiru z rytonawirem i grazoprewirem powoduje znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu. Badania wykazały, że AUC grazoprewiru wzrasta o 958%, Cmax o 524%, a Cmin o 1064%. Ponadto obserwowano umiarkowany wpływ na parametry farmakokinetyczne atazanawiru (zwiększenie AUC o 43%, Cmax o 12% i Cmin o 23%).⁷

Interakcje te mogą prowadzić do wzrostu aktywności AlAT i z tego powodu jednoczesne stosowanie atazanawiru i elbaswiru z grazoprewirem jest przeciwwskazane.⁸

Interakcje z lekami uspokajającymi

Benzodiazepiny, szczególnie midazolam i triazolam, są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z atazanawirem może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia tych leków w osoczu.⁹

Chociaż nie przeprowadzono bezpośrednich badań interakcji atazanawiru z tymi benzodiazepinami, na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 można przewidywać znaczny wzrost stężenia midazolamu w osoczu po jego podaniu doustnym. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu podanego pozajelitowo z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu.¹⁰

Z tych względów jednoczesne stosowanie atazanawiru z triazolam lub doustnym midazolamem jest przeciwwskazane. Natomiast w przypadku podania pozajelitowego midazolamu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i stosowanie go wyłącznie w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w podobnych warunkach umożliwiających ścisłą kontrolę kliniczną i odpowiednie postępowanie lecznicze w przypadku wystąpienia zahamowania czynności oddechowej i/lub przedłużonej sedacji.¹¹

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania midazolamu w postaci pozajelitowej z atazanawirem, należy rozważyć modyfikację dawkowania midazolamu, szczególnie gdy podawana jest więcej niż jedna dawka.¹²

Szczególne zalecenia przy stosowaniu atazanawiru bez rytonawiru

W przypadku stosowania atazanawiru bez rytonawiru należy przestrzegać następujących zaleceń dotyczących interakcji:¹³

• Nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej oraz buprenorfiną.¹⁴
• W przypadku konieczności stosowania famotydyny, atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a całkowita dawka dobowa nie powinna być większa niż 40 mg.¹⁵
• Jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenia tych leków przeciwzakrzepowych.¹⁶
• Jednoczesne podawanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru.¹⁷
• Jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii.¹⁸
• W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji z atazanawirem bez rytonawiru, doustny środek antykoncepcyjny powinien zawierać nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu.¹⁹
• Modyfikacja dawki lamotryginy nie jest konieczna.²⁰

Interakcje atazanawiru z alkoholem

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań oceniających interakcje atazanawiru z alkoholem etylowym. Jednak biorąc pod uwagę profil metaboliczny atazanawiru, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, oraz fakt, że alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii atazanawirem może teoretycznie prowadzić do zmian w metabolizmie obu substancji.

Należy zachować ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie terapii atazanawirem, ponieważ:

• Spożywanie alkoholu może potencjalnie zwiększać toksyczność wątrobową, szczególnie u pacjentów z istniejącymi schorzeniami wątroby
• Alkohol może mieć wpływ na metabolizm atazanawiru, teoretycznie zmieniając jego stężenie w osoczu
• Jednoczesne stosowanie może nasilać działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak senność czy zawroty głowy

Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia atazanawirem. Pacjenci z chorobami wątroby powinni całkowicie unikać alkoholu w trakcie terapii.

Tabela interakcji

Poniższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje atazanawiru z innymi produktami leczniczymi, ich mechanizm oraz zalecenia dotyczące postępowania:

Badania interakcji u dzieci i młodzieży

Należy zauważyć, że badania interakcji produktu leczniczego Atazanavir Accord przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Brak jest szczegółowych danych dotyczących profilu interakcji u dzieci i młodzieży, dlatego przy stosowaniu atazanawiru w tej grupie wiekowej należy zachować szczególną ostrożność i uwzględnić potencjalne interakcje opisane dla populacji dorosłych.²¹