Właściwości farmakokinetyczne atazanawiru

Właściwości farmakokinetyczne atazanawiru zostały szczegółowo zbadane zarówno u zdrowych dorosłych ochotników, jak i u pacjentów z zakażeniem HIV. Badania wykazały istotne różnice farmakokinetyczne między tymi grupami. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki atazanawiru jest jej nieliniowy charakter.¹

Wchłanianie

U pacjentów z zakażeniem HIV po wielokrotnym podawaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem, średnia geometryczna (CV%) maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) wyniosła 4466 (42%) ng/ml. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wyniósł około 2,5 godziny. Średnie geometryczne (CV%) minimalnego stężenia (Cmin) oraz pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) atazanawiru wyniosły odpowiednio 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml.²

Gdy atazanawir podawano w dawce 400 mg raz na dobę bez rytonawiru, z posiłkiem, u pacjentów z zakażeniem HIV, średnia geometryczna (CV%) Cmax wyniosła 2298 (71) ng/ml, a czas do osiągnięcia Cmax około 2,0 godzin. Średnie geometryczne (CV%) Cmin oraz AUC atazanawiru wyniosły odpowiednio 120 (109) ng/ml i 14874 (91) ng•h/ml.³

Wpływ pokarmu

Przyjmowanie atazanawiru z rytonawirem podczas posiłku znacząco zwiększa biodostępność atazanawiru. Podanie atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg podczas lekkiego posiłku, w porównaniu z podaniem na czczo, zwiększa AUC atazanawiru o 33%, Cmax o 40% oraz stężenie po 24 godzinach o 24%.⁴

W przypadku posiłku bogatotłuszczowego, AUC atazanawiru nie zmieniało się w porównaniu do podania na czczo, a Cmax mieściło się w granicach 11% wartości uzyskanych po podaniu na czczo. Stężenie po 24 godzinach wzrastało o około 33% po posiłku bogatotłuszczowym ze względu na opóźnione wchłanianie leku – mediana Tmax wzrosła z 2,0 do 5,0 godzin.⁵

Podawanie atazanawiru z rytonawirem z lekkim lub bogatotłuszczowym posiłkiem zmniejsza współczynnik zmienności AUC i Cmax o około 25% w porównaniu z podawaniem na czczo. Z tego powodu atazanawir należy przyjmować z posiłkiem, co zwiększa jego biodostępność i zmniejsza zmienność parametrów farmakokinetycznych.⁶

Dystrybucja

Atazanawir silnie wiąże się z białkami osocza. W zakresie stężeń od 100 do 10 000 ng/ml, około 86% leku wiąże się z białkami surowicy. Przy stężeniu 1000 ng/ml wiąże się w podobnym stopniu zarówno z kwaśną alfa-1 glikoproteiną (89%), jak i z albuminą (86%).⁷

Badania z wielokrotnym podawaniem u pacjentów z zakażeniem HIV wykazały, że atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę przyjmowany z lekkim posiłkiem przez 12 tygodni przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz nasienia.⁸

Metabolizm

Badania u ludzi oraz badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów. Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub jako metabolity glukuronowe.⁹

Dodatkowymi, mniej istotnymi szlakami metabolicznymi są N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. Badania in vitro nie wykazały aktywności przeciwwirusowej żadnego z tych metabolitów.¹⁰

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla ¹⁴C, 79% całkowitej radioaktywności odzyskiwano w kale, a 13% w moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowił około 20% podanej dawki w kale i 7% w moczu.¹¹

Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie leku w niezmienionej postaci w moczu wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV średni okres półtrwania atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas lekkiego posiłku.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosi około 7% podanej dawki. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek.¹³

U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, stosowano atazanawir (bez rytonawiru) w dawce 400 mg raz na dobę. Badania wykazały, że parametry farmakokinetyczne u pacjentów poddawanych hemodializie były zmniejszone o 30-50% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian pozostaje niewyjaśniony.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. U dorosłych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (14 osób w klasie B wg skali Childa-Pugha i 2 osoby w klasie C) badano atazanawir (bez rytonawiru) podany w pojedynczej dawce 400 mg.¹⁵

Średnia wartość AUC(0-∞) była o 42% większa u osób z zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych. Średni okres półtrwania atazanawiru u osób z zaburzeniami czynności wątroby wyniósł 12,1 godziny, a u osób zdrowych 6,4 godziny.¹⁶

Nie przeprowadzono badań wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru po podaniu dawki 300 mg z rytonawirem. Przewiduje się, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stężenia atazanawiru (z rytonawirem lub bez) będą zwiększone.¹⁷

Płeć i wiek

Badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych, 30 w wieku podeszłym). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią.¹⁸

Rasa

Populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru.¹⁹

Ciąża

Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem przedstawiono w poniższej tabeli.²⁰

* Zaobserwowano, że maksymalne stężenia (Cmax) i wartości AUC atazanawiru są o około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. Minimalne stężenia atazanawiru w osoczu (Cmin) były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym w porównaniu do wartości obserwowanych u pacjentek zakażonych HIV niebędących w ciąży.²¹

Dzieci i młodzież

Po przeliczeniu na masę ciała zaobserwowano tendencję do większego wydalania leku u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough). Jednakże przewiduje się, że po podaniu zalecanych dawek, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (Cmin, Cmax i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.²²