Działania niepożądane
Atazanavir Accord 300 mg

Działania niepożądane leku Atazanavir Accord

Atazanavir Accord, zawierający jako substancję czynną atazanawiru siarczan, jest lekiem przeciwretrowirusowym, którego profil bezpieczeństwa został szczegółowo zbadany w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów. Badania obejmowały pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów, z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów, z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni).¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Wśród najczęściej raportowanych działań niepożądanych o co najmniej możliwym związku przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) znalazły się: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13% w dawce 400 mg, 19% w skojarzeniu z rytonawirem). Żółtaczka pojawiała się zwykle w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii.²

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest wpływ na nerki – w okresie nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki przewlekłej choroby nerek u pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem, niezależnie od jednoczesnego stosowania rytonawiru. Duże prospektywne badanie obserwacyjne wykazało związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir, niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. Dlatego konieczne jest stałe monitorowanie czynności nerek przez cały okres leczenia.³

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem atazanawiru w formie tabeli, z uwzględnieniem częstości występowania oraz podziału na układy narządów. Ocena działań niepożądanych została oparta na danych z badań klinicznych oraz doświadczeniach po wprowadzeniu leku do obrotu.⁴

* Działania niepożądane rozpoznane w okresie po wprowadzeniu atazanawiru do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje o podłożu immunologicznym

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zróżnicowany i mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.⁵

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana.⁶

Zmiany parametrów metabolicznych

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Wymaga to regularnego monitorowania parametrów metabolicznych w trakcie terapii.⁷

Reakcje skórne

W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano również poważniejsze reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), rumień wielopostaciowy, toksyczne wykwity skórne oraz zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).⁸

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

Najczęściej opisywaną nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zgłaszane głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień 1, 2, 3 lub 4). Zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4.).⁹

W grupie leczonych wcześniej pacjentów otrzymujących atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. i 4. wystąpiło u 53% pacjentów. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących tę samą kombinację leków przez około 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3.-4. wystąpiło u 48% pacjentów.¹⁰

Inne istotne klinicznie nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (stopnia 3. lub 4.) opisywane u co najmniej 2% pacjentów to:

• Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%)¹¹
• Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT lub SGPT) (5%)¹²
• Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%)¹³
• Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej w surowicy (AspAT lub SGOT) (3%)¹⁴
• Zwiększenie aktywności lipazy (3%)¹⁵

U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) stopnia 3. do 4. i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. do 4.¹⁶

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 3. miesiąca życia do 18 lat profil bezpieczeństwa był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%).¹⁷

Najczęściej występującą nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 raza GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów.¹⁸

W badaniach u dzieci od 3. miesiąca do 11 lat najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która zazwyczaj nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych.¹⁹

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby

177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów z jednocześnie występującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w porównaniu z pacjentami bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości występowania zwiększenia stężenia bilirubiny u tych grup pacjentów.²⁰

Częstość występowania w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia.²¹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²²