Właściwości farmakodynamiczne
Atazanavir Accord 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atazanawir należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, a dokładniej inhibitory proteazy (PI), oznaczony kodem ATC: J05A E08. Lek ten wykazuje specyficzne działanie przeciwwirusowe ukierunkowane na zahamowanie replikacji wirusa HIV.¹

Mechanizm działania

Atazanawir jest inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 o strukturze azapeptydowej. Jego mechanizm działania polega na wybiórczym hamowaniu procesu przetwarzania specyficznych dla wirusa białek Gag-Pol w komórkach zainfekowanych HIV-1. Poprzez to działanie zapobiega tworzeniu się dojrzałych wirionów oraz blokowaniu możliwości zakażania kolejnych komórek.²

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

W badaniach laboratoryjnych na hodowlach komórkowych wykazano, że atazanawir posiada działanie przeciwwirusowe wobec HIV-1 (wszystkich badanych szczepów) oraz HIV-2. Potwierdza to szerokie spektrum działania leku przeciwko różnym wariantom wirusa występującym w warunkach klinicznych.³

Oporność wirusowa

Oporność u pacjentów wcześniej nieleczonych

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani terapii przeciwretrowirusowej i otrzymywali niewspomagany atazanawir, zaobserwowano charakterystyczny wzorzec powstawania oporności. Podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir jest I50L, występująca czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V. Poziomy oporności na atazanawir wahały się w zakresie 3,5-29 razy, przy czym nie zaobserwowano fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy.⁴

Warto podkreślić, że u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi, którzy otrzymywali niewspomagany atazanawir, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, który wyjściowo nie miał substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w trakcie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez) rzadko stwierdzano substytucję N88S. Ta substytucja może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, gdy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak sama w sobie nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną terapii.⁵

W Badaniu 138, prowadzonym przez 96 tygodni, nie stwierdzono występowania żadnych substytucji de novo z częstością powyżej 10% u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie terapii atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem.^{20% – nie ma […] Częstość: 10-20% – nie ma”>6}

Wśród pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie wirusologiczne, substytucja M184I/V (związana z opornością na emtrycytabinę) wystąpiła u 5 z 26 pacjentów leczonych atazanawirem z rytonawirem oraz u 7 z 26 pacjentów otrzymujących lopinawir z rytonawirem.⁷

Oporność u pacjentów wcześniej leczonych

W badaniach klinicznych (009, 043 i 045) obejmujących pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, analizowano 100 izolatów od pacjentów otrzymujących terapię zawierającą atazanawir, atazanawir z rytonawirem lub atazanawir z sakwinawirem. Wśród 60 izolatów od pacjentów leczonych atazanawirem lub atazanawirem z rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L opisany wcześniej u pacjentów nieleczonych.⁸

W Badaniu 045 przeprowadzonym u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie terapii atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (48 tygodni), zaobserwowano następujące substytucje de novo:

Należy podkreślić, że żadna z powstałych de novo substytucji nie jest swoista wyłącznie dla atazanawiru. Mogą one wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów uczestniczących w Badaniu 045. Mechanizm powstawania oporności u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe polega głównie na kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością, które zostały wcześniej opisane jako uczestniczące w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz.^{20% – M36, M46, I54, A71, V82 […] Częstość: 10-20% – L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 […] Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045. Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz.”>9}

Wyniki kliniczne

Skuteczność u pacjentów wcześniej nieleczonych

Badanie 138 było międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, które objęło 883 pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W badaniu porównywano skuteczność dwóch schematów terapeutycznych:

• Atazanawir z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę)
• Lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę)

Oba schematy stosowano w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę). Wyniki badania wykazały, że w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem. Oceny dokonano na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w 48. tygodniu terapii.<sup data-drug="Atazanavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki kliniczne […] Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi. Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym porównującym atazanawir z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u 883 pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej produkt Atazanavir Accord z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA 10