Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne atazanawiru dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem u ludzi. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności po wielokrotnym podaniu, wpływu na serce, płodność oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego.¹

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności wielokrotnej dawki przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy) wykazano, że głównym narządem docelowym dla działania toksycznego atazanawiru jest wątroba. Obserwowane zmiany obejmowały:²

• Minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy
• Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych
• Wakuolizację w komórkach wątrobowych
• Hipertrofię komórek wątrobowych
• Obumieranie pojedynczych komórek wątroby (tylko u samic myszy)

Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u zwierząt doświadczalnych, przy której obserwowano zmiany wątrobowe, była porównywalna lub wyższa od tej występującej u ludzi przyjmujących dawkę terapeutyczną 400 mg raz na dobę. U samców myszy, szczurów i psów ekspozycja była co najmniej równa tej u ludzi, natomiast u samic myszy ekspozycja, przy której dochodziło do martwicy pojedynczych komórek wątroby, była 12-krotnie wyższa niż u pacjentów przyjmujących 400 mg atazanawiru raz na dobę.³

Ponadto, u szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, podczas gdy takich zmian nie obserwowano u myszy i psów.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania przedkliniczne wskazują na potencjalny wpływ atazanawiru na parametry elektrofizjologiczne serca. W badaniach in vitro zaobserwowano:⁵

• Hamowanie kanału potasowego hERG w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku niż maksymalne stężenie (Cmax) u ludzi
• Wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (APD90) o 13% w badaniu włókien Purkinjego u królików przy podobnych stężeniach

W początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów obserwowano zmiany w EKG, takie jak:⁶

• Bradykardia zatokowa
• Wydłużenie odstępu PR
• Wydłużenie odstępu QT
• Wydłużenie zespołu QRS

Warto jednak zauważyć, że kolejne, dłuższe badania toksyczności u psów prowadzone przez 9 miesięcy nie wykazały zmian w zapisie EKG związanych z lekiem. Kliniczne znaczenie danych nieklinicznych dotyczących wpływu na serce nie jest w pełni jasne, jednak nie można wykluczyć potencjalnego działania atazanawiru na serce u ludzi. W przypadku przedawkowania należy uwzględnić możliwość wydłużenia odstępu PR.⁷

Wpływ na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy

W badaniach wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka przeprowadzonych na szczurach wykazano, że atazanawir zmieniał cykle płodności, natomiast nie wpływał na zdolność do kojarzenia i płodność.⁸

W badaniach na szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego atazanawiru, nawet przy dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach, które były 2-4 razy większe od tych stosowanych w kluczowych badaniach rozwoju zarodkowego.⁹

W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic, była co najmniej równa lub nieznacznie większa od ekspozycji u ludzi przyjmujących dawkę 400 mg raz na dobę.¹⁰

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego atazanawiru obejmowała szereg badań in vitro i in vivo:¹¹

• Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa
• Indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji, jak i podczas aktywacji metabolicznej
• W badaniach in vivo na szczurach nie indukował:
  • Tworzenia się mikrojąder w szpiku
  • Uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy)
  • Nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie

Powyższe wyniki uzyskano przy stężeniach atazanawiru w osoczu i tkankach przekraczających te, które wykazywały działanie klastogenne in vitro.¹²

Potencjał rakotwórczy

W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano:¹³

• Zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy
• Brak działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów u samców myszy i szczurów obu płci

Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy była prawdopodobnie wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek. Zjawisko to jest uważane za niemające znaczenia dla ludzi przy zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.¹⁴

Działanie miejscowe

Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej. Sugeruje to, że lek może wykazywać działanie drażniące w przypadku bezpośredniego kontaktu z okiem.¹⁵