Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Atazanavir Accord

Poniższe informacje przedstawiają szczegółowe wytyczne dotyczące bezpiecznego stosowania atazanawiru, uwzględniając potencjalne niebezpieczeństwa i środki ostrożności, które należy podjąć podczas leczenia tym lekiem. Wiedza ta jest kluczowa dla właściwego prowadzenia terapii u pacjentów zakażonych HIV.¹

Dawkowanie rytonawiru przy stosowaniu skojarzonym

Nie zaleca się stosowania rytonawiru w dawkach przekraczających 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z atazanawirem, gdyż może to niekorzystnie wpływać na profil bezpieczeństwa leku, szczególnie w odniesieniu do funkcji serca i hiperbilirubinemii. Wyjątkiem jest jednoczesne podawanie atazanawiru z efawirenzem, gdzie można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę, jednak wymaga to ścisłego monitorowania klinicznego.²

Pacjenci ze współistniejącymi chorobami

Zaburzenia czynności wątroby

Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, co powoduje zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność leku nie zostały ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Należy pamiętać, że pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, otrzymujący skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby.³

U pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z aktywnym przewlekłym zapaleniem wątroby, częściej obserwuje się zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego. Pacjenci ci powinni być poddani ścisłej obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie leczenia.⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania atazanawiru. Jednakże stosowanie tego leku nie jest zalecane u pacjentów poddawanych hemodializie.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach klinicznych z atazanawirem obserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki wydłużające odstęp PR. U pacjentów z zaburzeniami przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) Atazanavir Accord powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.⁶

Szczególną ostrożność należy zachować przy przepisywaniu Atazanavir Accord w skojarzeniu z lekami mogącymi wydłużać odstęp QT i/lub u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia elektrolitowe.⁷

Pacjenci z hemofilią

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane po jego przerwaniu. Choć mechanizm nie został w pełni wyjaśniony, sugeruje się istnienie związku przyczynowego. Pacjenci z hemofilią powinni być poinformowani o możliwości nasilenia krwawień podczas leczenia atazanawirem.⁸

Zaburzenia metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia pacjenta. W odniesieniu do lipidów istnieją dowody na związek tych zmian z leczeniem, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała brak jest przekonujących dowodów powiązania z konkretnym lekiem. W monitorowaniu parametrów metabolicznych należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.⁹

Warto zauważyć, że w badaniach klinicznych wykazano, iż atazanawir (z rytonawirem lub bez) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki.¹⁰

Hiperbilirubinemia

U pacjentów otrzymujących atazanawir często występuje odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej), związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT). Jeżeli zwiększeniu stężenia bilirubiny towarzyszą podwyższone aktywności aminotransferaz wątrobowych, należy rozważyć inną etiologię zaburzeń. W przypadku gdy żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka są nieakceptowalne dla pacjenta, można rozważyć alternatywne schematy leczenia przeciwretrowirusowego.¹¹

Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to prowadzić do utraty skuteczności klinicznej i powstania oporności. Warto pamiętać, że jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru, który również wiąże się ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej, nie było badane i nie jest zalecane.¹²

Wycofanie rytonawiru ze schematu leczenia

Standardowym zalecanym schematem leczenia jest podawanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej. Wycofanie rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru generalnie nie jest zalecane.¹³

Można jednak rozważyć podawanie atazanawiru w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków bez rytonawiru u dorosłych pacjentów, ale jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:

• brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego
• niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia
• szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia¹⁴

Nie należy rozważać podawania atazanawiru bez rytonawiru u pacjentów leczonych tenofowirem dyzoproksylem lub innymi lekami zmniejszającymi biodostępność atazanawiru, a także u pacjentów, co do których istnieje podejrzenie niestosowania się do zaleceń terapeutycznych. Atazanawir bez rytonawiru nie powinien być również stosowany u kobiet w ciąży, gdyż może to prowadzić do suboptymalnej ekspozycji na lek, co jest szczególnie istotne dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji.¹⁵

Powikłania związane z układem wydalniczym

Kamica żółciowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej. Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania, a u części z nich wystąpiły powikłania. W przypadku pojawienia się objawów kamicy żółciowej należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia atazanawirem.¹⁶

Przewlekła choroba nerek

U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir w schemacie leczenia, niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia.¹⁷

Kamica nerkowa

Przypadki kamicy nerkowej zgłaszano u pacjentów otrzymujących atazanawir. Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji, a u części wystąpiły powikłania, w tym ostra niewydolność nerek lub niewydolność nerek. Jeśli pojawią się objawy kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.¹⁸

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na patogeny oportunistyczne, które wcześniej nie wywoływały objawów lub były śladowe. Reakcje te mogą prowadzić do pojawienia się ciężkich objawów klinicznych lub nasilenia istniejących objawów. Zjawiska te obserwuje się zwykle w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.¹⁹

Typowe przykłady takich reakcji to:

• zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
• uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami
• zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii²⁰

Wszystkie objawy stanu zapalnego stanowią wskazanie do przeprowadzenia dokładnej diagnostyki i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Dodatkowo zgłaszano przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej. Czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one ujawnić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.²¹

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV i/lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa i może być związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją oraz podwyższonym wskaźnikiem masy ciała. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia bólów stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.²²

Wysypka i zespoły związane

W ciągu pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, zwykle o charakterze plamkowo-grudkowych wykwitów skórnych o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.²³

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie poważnych reakcji skórnych, w tym:

• zespołu Stevensa-Johnsona (SJS)
• rumienia wielopostaciowego
• toksycznych wykwitów skórnych
• zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)²⁴

Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych objawach tych reakcji i ściśle obserwowani. W przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki należy przerwać leczenie produktem Atazanavir Accord. Najlepsze efekty terapeutyczne uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu odstawieniu leków podejrzanych o wywołanie reakcji. Jeśli u pacjenta wystąpił zespół Stevensa-Johnsona lub DRESS związany ze stosowaniem atazanawiru, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.²⁵

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Istnieje szereg istotnych interakcji lekowych związanych ze stosowaniem atazanawiru, które wymagają szczególnej uwagi:

Leki wpływające na metabolizm

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z:

• atorwastatyną²⁶
• newirapiną lub efawirenzem (jeśli konieczne jest stosowanie z efawirenzem, należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru i rytonawiru odpowiednio do 400 mg i 200 mg, przy zachowaniu ścisłej kontroli klinicznej)²⁷
• lekami indukującymi CYP3A4 (atazanawir jest głównie metabolizowany przez ten enzym)²⁸
• inhibitorami PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji – jednoczesne stosowanie może znacząco zwiększać ich stężenia i powodować działania niepożądane jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm²⁹
• worykonazolem i atazanawirem z rytonawirem, chyba że ocena korzyści/ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu³⁰
• połączeniem flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A4 z atazanawirem/rytonawirem, chyba że korzyści przewyższają ryzyko działań ogólnoustrojowych kortykosteroidów³¹
• salmeterolem – jednoczesne stosowanie z atazanawirem może nasilać sercowo-naczyniowe działania niepożądane³²

Interakcje związane z pH soku żołądkowego

Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, gdy pH soku żołądkowego jest podwyższone, niezależnie od przyczyny. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Dawki inhibitorów pompy protonowej nie powinny przekraczać ekwiwalentu 20 mg omeprazolu.³³

Interakcje z lekami hormonalnymi

Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać.³⁴

Specjalne ostrzeżenia dotyczące dzieci

Bezpieczeństwo u dzieci

U dzieci częściej niż u dorosłych występuje bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Odnotowano przypadki bezobjawowego bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego i drugiego stopnia u dzieci przyjmujących atazanawir. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leków, które mogą powodować wydłużenie odstępu PR.³⁵

U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym lub złożonym blokiem pęczka Hisa) Atazanavir Accord należy stosować ostrożnie i tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak bradykardia.³⁶

Skuteczność u dzieci

Warto podkreślić, że atazanawir z rytonawirem nie wykazują skuteczności wobec szczepów HIV mających liczne mutacje warunkujące oporność.³⁷

Substancje pomocnicze

Atazanavir Accord zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁸