Właściwości farmakokinetyczne leku Asitalip Combo

Asitalip Combo to produkt leczniczy zawierający połączenie dwóch substancji czynnych: sytagliptyny (50 mg) i metforminy chlorowodorku (1000 mg). Badania biorównoważności prowadzone z udziałem osób zdrowych wykazały, że stosowanie tego produktu leczniczego jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu sytagliptyny fosforanu i metforminy chlorowodorku w postaci oddzielnych tabletek.¹

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Po podaniu doustnym dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna jest szybko wchłaniana do krwiobiegu. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (mediana Tmax) osiągane jest w przedziale 1-4 godzin po podaniu. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych sytagliptyny wynoszą: AUC 8,52 μM•h, a Cmax 17 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny wynosi około 87%, co wskazuje na jej dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego. Warto zaznaczyć, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na parametry farmakokinetyczne leku, co oznacza, że może być ona podawana zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.²

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku. Dla parametrów Cmax i C24h nie określono ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax okazał się większy niż wynikałoby to z zależności proporcjonalnej, natomiast wzrost C24h był mniejszy niż wynikający z proporcjonalności dawki.³

Dystrybucja sytagliptyny

Badania farmakokinetyczne z dożylnym podaniem sytagliptyny w dawce 100 mg u osób zdrowych wykazały, że średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co sugeruje znaczną dystrybucję leku do tkanek. Sytagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – tylko 38% leku występuje w formie związanej, co wskazuje na odwracalny charakter tego wiązania.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna jest eliminowana z organizmu głównie w postaci niezmienionej przez nerki, a jej metabolizm ma znaczenie drugorzędne. Około 79% sytagliptyny jest wydalane w moczu w formie niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej izotopowo [¹⁴C]sytagliptyny, jedynie około 16% dawki radioaktywnej było wydalane w postaci metabolitów sytagliptyny. W badaniach zidentyfikowano sześć metabolitów, jednak występują one w stężeniach śladowych i nie wykazują istotnego działania hamującego aktywność enzymu DPP-4 w osoczu krwi.⁵

Badania in vitro wskazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4, przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro potwierdziły, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Po doustnym podaniu znakowanej izotopowo [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane w ciągu jednego tygodnia od podania: 13% z kałem i 87% z moczem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) sytagliptyny po doustnym podaniu 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna w minimalnym stopniu ulega kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy określono na poziomie około 350 mL/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny odbywa się głównie poprzez wydalanie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (ang. hOAT-3, human organic anion transporter-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, chociaż jego znaczenie kliniczne nie zostało w pełni ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny P, która również może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Warto zauważyć, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Ponadto sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.⁸

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina P (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym wykazano, że sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.⁹

Charakterystyka farmakokinetyczna sytagliptyny w szczególnych grupach pacjentów

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna, co potwierdza przewidywalność profilu farmakokinetycznego leku w populacji docelowej.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek – sytagliptyna

Przeprowadzono szczegółowe badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Badanie obejmowało pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).¹¹

Dodatkowo, wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹²

W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.<sup data-drug="Asitalip Combo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 13

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki).<sup data-drug="Asitalip Combo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 14

Zaburzenia czynności wątroby – sytagliptyna

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brakuje doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>15}

Pacjenci w podeszłym wieku – sytagliptyna

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Przeprowadzona analiza farmakokinetyki w populacji z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.¹⁶

Dzieci i młodzież – sytagliptyna

Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat.<sup data-drug="Asitalip Combo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 17

Inne charakterystyczne grupy pacjentów – sytagliptyna

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (ang. BMI, body mass index). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁸

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie metforminy

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) zostaje osiągnięte w czasie 2,5 h. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po przyjęciu dawki doustnej niewchłonięta część dawki odzyskana z kału stanowiła 20-30% dawki podanej. Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest wysycalne i niepełne, co sugeruje, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa.¹⁹

W przypadku stosowania zwykle zalecanych dawek i schematów podawania metforminy, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po upływie 24 do 48 godzin po podaniu dawki i na ogół nie przekraczają 1 µg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 µg/mL, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.²⁰

Przyjmowanie pokarmów ma wpływ na wchłanianie metforminy – zmniejsza stopień wchłaniania i powoduje jego niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano:

• szczytowe stężenia w osoczu niższe o 40%
• 25% zmniejszenie wartości AUC
• wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut

Kliniczne znaczenie obserwowanego spadku wartości parametrów farmakokinetycznych nie zostało do końca wyjaśnione.²¹

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Przenika ona do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wynosiła 63-276 L, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową.²²

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy u ludzi, co wskazuje na brak istotnego metabolizmu leku.²³

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu. ^{400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>24}

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych leku Asitalip Combo