Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Asitalip Combo

Produkt leczniczy Asitalip Combo (50 mg sytagliptyny + 1000 mg metforminy chlorowodorku) został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa. Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach z wykorzystaniem produktu leczniczego Asitalip Combo, dostępne są dane z 16-tygodniowych badań, w których psy były leczone metforminą w monoterapii lub w skojarzeniu z sytagliptyną.¹

Wyniki tych badań nie wykazały dodatkowego działania toksycznego przy stosowaniu terapii skojarzonej. Istotnym jest, że w tych badaniach określono poziom bez obserwowanego działania toksycznego (NOEL) przy narażeniu na sytagliptynę przekraczającym około 6 razy poziom narażenia człowieka, oraz przy narażeniu na metforminę przekraczającym około 2,5 razy poziom narażenia człowieka.²

Przedkliniczne dane dotyczące sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych sytagliptyny zaobserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki u gryzoni, jednak dopiero przy narażeniu organizmu przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka. Warto podkreślić, że przy narażeniu 19 razy większym niż narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu toksycznego.³

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych. Jednak w 14-tygodniowym badaniu nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje niejasne.⁴

W badaniach na psach przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych zaobserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne sugerujące toksyczne uszkodzenie nerwów, takie jak:⁵

• oddychanie z otwartym pyskiem – objaw mogący świadczyć o zaburzeniu neurologicznej kontroli oddychania
• ślinienie się – potencjalnie wskazujące na dysfunkcję nerwów kontrolujących wydzielanie śliny
• pieniste wymioty – świadczące o podrażnieniu układu pokarmowego lub zaburzeniach neurologicznych
• ataksja – wskazująca na zaburzenia koordynacji ruchowej pochodzenia neurologicznego
• drżenie – objaw dysfunkcji układu nerwowego
• ograniczenie aktywności – mogące wynikać z ogólnego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy
• zgarbiona postawa – często związana z bólem lub dyskomfortem neurologicznym

Ponadto, w badaniach histologicznych zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23 razy narażenie człowieka. Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych.⁶

Genotoksyczność i rakotwórczość sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co oznacza, że substancja nie wykazuje potencjału do uszkadzania materiału genetycznego. Badania rakotwórczości wykazały, że sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy.⁷

U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, ale dopiero przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy narażenie człowieka. Wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku dziewiętnastokrotność narażenia w warunkach klinicznych), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁸

Wpływ sytagliptyny na płodność i rozwój prenatalny

W badaniach dotyczących wpływu na rozrodczość nie stwierdzono niekorzystnego wpływu sytagliptyny na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania leku przed i podczas parzenia się.⁹

W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wykazała żadnych działań niepożądanych.¹⁰

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję obserwowano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber), ale dopiero przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy podobnym poziomie narażenia. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, te obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹¹

Istotną obserwacją jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1. To oznacza, że stężenie sytagliptyny w mleku jest czterokrotnie wyższe niż w osoczu.¹²

Przedkliniczne dane dotyczące metforminy

Dane przedkliniczne dotyczące metforminy, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych oceniających bezpieczeństwo, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Oznacza to, że w standardowym zestawie badań przedklinicznych metformina nie wykazała istotnych działań toksycznych, które mogłyby budzić obawy co do bezpieczeństwa jej stosowania u ludzi.¹³