Działania niepożądane leku Asitalip Combo (50 mg sytagliptyny + 1000 mg metforminy)

Asitalip Combo, zawierający sytagliptynę (50 mg) i metforminę (1000 mg) w postaci tabletek powlekanych, wykazuje złożony profil bezpieczeństwa wynikający z działania obu substancji czynnych. Pomimo braku dedykowanych terapeutycznych badań klinicznych dla konkretnie tej formulacji, wykazano jej biorównoważność z jednoczesnym podawaniem sytagliptyny i metforminy jako osobnych preparatów¹.

Profil bezpieczeństwa ogólny

W trakcie stosowania Asitalip Combo obserwowano wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, wśród których na szczególną uwagę zasługują zapalenie trzustki oraz reakcje nadwrażliwości. W przypadku terapii skojarzonej z pochodnymi sulfonylomocznika odnotowano hipoglikemię u 13,8% pacjentów, natomiast w połączeniu z insuliną hipoglikemia wystąpiła u 10,9% chorych².

Szczegółowa analiza działań niepożądanych

Występowanie działań niepożądanych dla sytagliptyny i metforminy w monoterapii zostało określone na podstawie kontrolowanych placebo badań klinicznych oraz danych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Istotny jest fakt, że dla niektórych działań niepożądanych odnotowano wyższą częstotliwość występowania przy stosowaniu sytagliptyny i metforminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi niż w monoterapii³.

Do takich zwiększonych częstości występowania zaliczamy:

• Hipoglikemię – występującą bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną
• Zaparcia – występujące często przy stosowaniu z pochodnymi sulfonylomocznika
• Obrzęki obwodowe – występujące często przy stosowaniu z pioglitazonem
• Ból głowy i suchość w jamie ustnej – występujące niezbyt często przy stosowaniu z insuliną⁴

Specyficzne działania niepożądane sytagliptyny

W badaniach porównujących sytagliptynę stosowaną w monoterapii w dawce 100 mg raz na dobę z placebo, odnotowano następujące działania niepożądane: ból głowy, hipoglikemię, zaparcia oraz zawroty głowy. Dodatkowo z częstością co najmniej 5% obserwowano zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Niezbyt często (z częstością >0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej) zgłaszano zapalenie kości i stawów oraz ból kończyn ^{0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej)”>5}.

Specyficzne działania niepożądane metforminy

Charakterystyczne dla metforminy są objawy ze strony układu pokarmowego, które zgłaszano bardzo często zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu. Do tych objawów należą: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, które występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. Dodatkowo odnotowano działania niepożądane takie jak: metaliczny posmak w jamie ustnej (często), kwasica mleczanowa, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, pokrzywka, rumień i świąd (bardzo rzadko)⁶.

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Badania kliniczne przeprowadzone wśród dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2 wykazały, że profil działań niepożądanych był zasadniczo porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych. Jednakże istotne jest podkreślenie, że u młodszych pacjentów przyjmujących lub nieprzyjmujących insulinę podstawową, stosowanie sytagliptyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii⁷.

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS

W badaniu TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) oceniano wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy. Badaniem objęto 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną (100 mg/dobę lub 50 mg/dobę, jeśli eGFR wynosiła ≥30 i <50 mL/min/1,73 m²) oraz 7339 pacjentów otrzymujących placebo. Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych w grupie sytagliptyny była podobna do grupy otrzymującej placebo<sup data-drug="Asitalip Combo" data-section="Działania niepożądane" title="Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sytagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7 332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i 8.

Analiza hipoglikemii w badaniu TECOS wykazała, że:

• Wśród pacjentów stosujących insulinę i/lub pochodną sulfonylomocznika przed rozpoczęciem badania, ciężka hipoglikemia wystąpiła u 2,7% pacjentów leczonych sytagliptyną i 2,5% pacjentów otrzymujących placebo
• Wśród pacjentów niestosujących insuliny i/lub pochodnej sulfonylomocznika przed rozpoczęciem badania, ciężka hipoglikemia wystąpiła u 1,0% pacjentów leczonych sytagliptyną i 0,7% pacjentów otrzymujących placebo⁹

Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki wynosiła 0,3% w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo¹⁰.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych zidentyfikowanych dla produktu Asitalip Combo wraz z częstością ich występowania według klasyfikacji MedDRA¹¹.

* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego sytagliptynę i metforminę 50 mg + 1 000 mg do obrotu.
† Patrz punkt 4.4 ChPL.
‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS w ChPL.¹²

Znaczenie kliniczne działań niepożądanych

Szczególną uwagę należy zwrócić na ciężkie działania niepożądane zgłaszane dla produktu Asitalip Combo, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Ostre zapalenie trzustki stanowi poważne powikłanie, które może mieć postać krwotoczną lub martwiczą, z potencjalnie śmiertelnym przebiegiem¹³.

Hipoglikemia jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym, szczególnie w terapii skojarzonej. Ryzyko hipoglikemii wzrasta znacząco przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych sulfonylomocznika (13,8%) lub insuliny (10,9%)¹⁴.

Wśród działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, charakterystycznych szczególnie dla metforminy, najbardziej powszechne są nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu. Objawy te występują najczęściej na początku leczenia i zazwyczaj ustępują samoistnie¹⁵.

Istotnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem metforminy jest kwasica mleczanowa, która choć występuje bardzo rzadko, stanowi poważne powikłanie metaboliczne o wysokiej śmiertelności¹⁶.

Należy również zwrócić uwagę na potencjalne reakcje skórne, które choć występują z nieznaną częstością, mogą mieć ciężki przebieg, jak np. zespół Stevensa-Johnsona czy pemfigoid pęcherzowy¹⁷.

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Asitalip Combo, należy niezwłocznie zgłosić je do odpowiednich instytucji. Zgodnie z wytycznymi, po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku¹⁸.

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:¹⁹

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49-21-301
• Fax: + 48 22 49-21-309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie leku do obrotu²⁰.