Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Asitalip Combo (sytagliptyna 50 mg + metformina 1000 mg) zawiera dwie substancje czynne, które mogą wchodzić w interakcje z innymi lekami. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne podawanie sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie powoduje istotnych zmian w farmakokinetyce żadnej z tych substancji.¹

Chociaż nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji produktu Asitalip Combo jako całości, takie badania zostały przeprowadzone oddzielnie dla sytagliptyny i metforminy, co pozwala na ocenę potencjalnych interakcji.²

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i leku Asitalip Combo jest zdecydowanie niezalecane ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej. Ryzyko to jest szczególnie wysokie w przypadkach:³

• Głodzenia – alkohol w połączeniu z niskim poziomem glukozy może nasilać działanie metforminy i prowadzić do ciężkiej hipoglikemii
• Niedożywienia – może wpływać na metabolizm metforminy
• Zaburzeń czynności wątroby – alkohol dodatkowo obciąża wątrobę, która jest zaangażowana w metabolizm kwasu mlekowego

Mechanizm tej interakcji polega na nasileniu przez alkohol działania metforminy na metabolizm kwasu mlekowego, co może prowadzić do niebezpiecznego nagromadzenia kwasu mlekowego we krwi. Pacjenci powinni całkowicie unikać spożywania alkoholu podczas terapii lub ograniczyć jego spożycie do minimum po konsultacji z lekarzem.

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Oprócz alkoholu, istnieją inne substancje, których jednoczesne stosowanie z Asitalip Combo jest niezalecane:

Środki kontrastowe zawierające jod: Stosowanie produktu Asitalip Combo musi zostać przerwane przed badaniem obrazowym z użyciem jodowych środków kontrastowych lub w trakcie takiego badania. Terapii nie wolno wznawiać przez co najmniej 48 godzin po badaniu. Wznowienie leczenia możliwe jest dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i potwierdzeniu, że jest ona stabilna.⁴

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności

Niektóre produkty lecznicze mogą wpływać negatywnie na czynność nerek, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej podczas stosowania metforminy. Do takich leków należą:⁵

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2) – mogą zmniejszać przepływ krwi przez nerki
• Inhibitory ACE – mogą wpływać na filtrację kłębuszkową
• Antagoniści receptora angiotensyny II – podobnie jak inhibitory ACE, mogą wpływać na funkcję nerek
• Leki moczopędne, szczególnie pętlowe – mogą powodować odwodnienie i zmniejszać objętość krwi krążącej

W przypadku konieczności stosowania powyższych leków jednocześnie z produktem Asitalip Combo, należy dokładnie monitorować czynność nerek pacjenta.

Szczególną uwagę należy zwrócić na leki, które wpływają na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych biorących udział w wydalaniu metforminy. Dotyczy to inhibitorów transportera kationów organicznych 2 (OCT2) i transportera usuwania wielu leków i toksyn (MATE), takich jak:⁶

• Ranolazyna – lek przeciwdławicowy
• Wandetanib – lek przeciwnowotworowy
• Dolutegrawir – lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu HIV
• Cymetydyna – lek stosowany w chorobie wrzodowej

Leki te mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków z produktem Asitalip Combo należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania oraz ewentualne zmiany w leczeniu cukrzycy.

Należy również uwzględnić leki o działaniu hiperglikemicznym, które mogą osłabiać działanie produktu Asitalip Combo:⁷

• Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo) – zwiększają insulinooporność
• Agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych – stymulują glikogenolizę
• Diuretyki – mogą wpływać na metabolizm glukozy

Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z Asitalip Combo zaleca się częstsze kontrolowanie stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku terapii. Może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem i po jego odstawieniu.

Z kolei inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi, potencjalnie nasilając działanie produktu Asitalip Combo. W takim przypadku również może być konieczne dostosowanie dawkowania.⁸

Interakcje związane z sytagliptyną

Dane z badań in vitro i badań klinicznych wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji sytagliptyny z innymi lekami jest niewielkie.⁹

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm enzymatyczny ma niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Natomiast w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) metabolizm może mieć większe znaczenie w eliminacji sytagliptyny.¹⁰

Z tego powodu silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnych inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był jednak oceniany w badaniach klinicznych.¹¹

Badania transportu leku wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych 3 (OAT3). Transport sytagliptyny za pośrednictwem OAT3 może być hamowany przez probenecyd, jednak ryzyko znaczących klinicznie interakcji jest uznawane za niewielkie.¹²

Cyklosporyna, silny inhibitor glikoproteiny P, zwiększa ekspozycję na sytagliptynę. Badania wykazały, że jednoczesne podanie sytagliptyny (100 mg) z cyklosporyną (600 mg) zwiększało wartość AUC i Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takie zmiany farmakokinetyki nie są jednak uznawane za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie ulegał znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P.¹³

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu. Badania wykazały, że stosowanie przez 10 dni digoksyny (0,25 mg) jednocześnie z sytagliptyną (100 mg/dobę) zwiększało osoczowe AUC dla digoksyny średnio o 11%, a wartości Cmax średnio o 18%. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki digoksyny, jednak u pacjentów z ryzykiem zatrucia digoksyną należy prowadzić ścisłe monitorowanie podczas jednoczesnego stosowania z sytagliptyną.¹⁴

Badania in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki następujących leków:¹⁵

• Metforminy
• Gliburydu
• Symwastatyny
• Rozyglitazonu
• Warfaryny
• Doustnych środków antykoncepcyjnych

Powyższe dane wskazują na niewielką możliwość wchodzenia sytagliptyny w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny P, co należy uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu substratów tego transportera.

Tabela interakcji leku Asitalip Combo