Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Asikreba

Stosowanie produktu leczniczego Asikreba (sunitynib) wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń dla pacjenta. Niniejszy tekst przedstawia kompleksowe informacje na temat środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia tym preparatem.¹

Interakcje lekowe o znaczeniu klinicznym

Podczas terapii sunitynibem należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu. Podobnie, należy wystrzegać się równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4, gdyż może to skutkować zwiększeniem stężenia sunitynibu w osoczu i nasileniem działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia podczas leczenia sunitynibem następujących zmian skórnych:

• Odbarwienie włosów lub skóry
• Suchość, zgrubienie lub pękanie skóry
• Pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp

Powyższe reakcje zazwyczaj nie występują łącznie i są na ogół odwracalne, nie wymagając przerwania leczenia. Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalnie poważniejsze powikłania skórne:³

• Piodermia zgorzelinowa – objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia
• Ciężkie reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy (EM), zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) – niektóre prowadzące do zgonu

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej) należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Po potwierdzeniu diagnozy SJS lub TEN nie wolno wznawiać leczenia. W wybranych przypadkach podejrzenia EM pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, niekiedy z jednoczesnym zastosowaniem kortykosteroidów lub leków przeciwhistaminowych.⁴

Krwotoki i krwawienie z guza

Zdarzenia krwotoczne, niekiedy prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych i nadzorze po wprowadzeniu leku do obrotu, obejmują krwotoki z:

• Przewodu pokarmowego
• Układu oddechowego
• Dróg moczowych
• Mózgu

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Choć niektóre z tych krwotoków były ciężkie, bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁵

Opisywano również przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu, które niekiedy prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą przybierać postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.⁶

Pacjenci otrzymujący równocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁷

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego podczas terapii sunitynibem są:

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej

Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku. W razie wystąpienia takich działań niepożądanych, leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.⁸

U pacjentów z nowotworami złośliwymi w jamie brzusznej leczonych sunitynibem obserwowano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.⁹

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania sunitynibu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥110 mmHg). Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio kontrolować. U osób z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Leczenie można wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli ciśnienia.^{Zaburzenia hematologiczne}

W związku ze stosowaniem sunitynibu zgłaszano przypadki:

• Zmniejszenia bezwzględnej liczby neutrofili
• Zmniejszenia liczby płytek krwi
• Niedokrwistości

Powyższe zdarzenia zazwyczaj nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹¹

Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów leczonych sunitynibem należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹²

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano następujące zdarzenia sercowo-naczyniowe, z których niektóre kończyły się zgonem:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatia
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Dane te wskazują, że sunitynib może zwiększać ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie.¹³

Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły incydenty związane z układem krążenia, takie jak:

• Zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa)
• Przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca
• Udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• Zator tętnicy płucnej

Lekarz powinien starannie rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, szczególnie tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia.¹⁴

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.¹⁶

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Osoby przyjmujące leki przeciwarytmiczne lub inne leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Pacjenci z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Pacjenci z bradykardią
• Osoby z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać jego stężenie w osoczu.¹⁷

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów stosujących sunitynib zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.¹⁸

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi zdarzeniami tego typu były:

• Udar naczyniowy mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny
• Zawał mózgu

Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.¹⁹

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych powikłań u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁰

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia zespołu objawów obejmującego:

• Niedokrwistość hemolityczną
• Małopłytkowość
• Zmęczenie
• Objawy neurologiczne o charakterze zmiennym
• Zaburzenia czynności nerek
• Gorączkę

należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.²¹

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Osoby z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinny być leczone w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie terapii sunitynibem należy regularnie, co 3 miesiące, kontrolować czynność tarczycy.²²

Pacjenci powinni być uważnie obserwowani pod kątem występowania objawów zaburzeń czynności tarczycy. U osób z objawami wskazującymi na takie zaburzenia konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami. Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy.²³

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zazwyczaj przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki.²⁴

Zgłaszano jednak również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.²⁵

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.²⁶

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W przypadku objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.²⁷

Czynność nerek

Podczas terapii sunitynibem obserwowano przypadki:

• Zaburzenia czynności nerek
• Niewydolności nerek
• Ostrej niewydolności nerek

Niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały:

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.²⁸

Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.²⁹

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³⁰

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran. Nie przeprowadzano formalnych badań klinicznych oceniających wpływ leku na ten proces.³¹

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Doświadczenie kliniczne dotyczące optymalnego momentu ponownego włączenia leku po dużych operacjach jest ograniczone. Decyzja o wznowieniu stosowania sunitynibu po zabiegu powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny przebiegu rekonwalescencji.³²

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ). Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnych bisfosfonianów.³³

Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub obecnie bisfosfoniany dożylnie należy, jeśli to możliwe, unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.³⁴

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną.³⁵

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.³⁶

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują:

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle obserwować i podejmować leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Należy także rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki TLS.³⁷

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Odnotowano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.³⁸

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.³⁹

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, niekiedy klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁴⁰

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁴¹

Informacje dodatkowe dotyczące produktu

Produkt leczniczy Asikreba zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴²

Produkt Asikreba 37,5 mg kapsułki zawiera barwniki: żółcień pomarańczową FCF (E110) i tartrazynę (E102), które mogą powodować reakcje alergiczne.⁴³