Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Ocena właściwości farmakokinetycznych sunitynibu (substancji czynnej leku Asikreba) przeprowadzona została w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Wyniki wskazują na podobne parametry farmakokinetyczne we wszystkich badanych populacjach – zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych ochotników.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (C_max) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Podczas terapii wielodawkowej sunitynib wykazuje zdolność do kumulacji – jego stężenie zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu (dezetylosunitynibu) wzrasta 7-10-krotnie. Stan równowagi dynamicznej dla sunitynibu i jego podstawowego aktywnego metabolitu zostaje osiągnięty w ciągu 10-14 dni. W tym okresie łączne stężenie osoczowe obu związków wynosi 62,9-101 ng/ml, co odpowiada wartościom określonym w badaniach przedklinicznych jako terapeutycznie efektywne – hamujące fosforylację receptorów in vitro oraz prowadzące do zahamowania i/lub redukcji wzrostu guzów in vivo. Podstawowy aktywny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji organizmu na lek. Nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetycznych zarówno sunitynibu, jak i jego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby lub podczas kolejnych cykli terapeutycznych.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie sunitynibu w osoczu (C_max) osiągane jest zazwyczaj po 6-12 godzinach od przyjęcia leku (t_max). Co istotne, przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność sunitynibu.³

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy aktywny metabolit, charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego – odpowiednio 95% i 90%, niezależnie od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji (V_d) dla sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁴

Interakcje metaboliczne

Na podstawie obliczonych in vitro wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) można stwierdzić, że sunitynib i jego podstawowy aktywny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych przez wymienione enzymy.⁵

Metabolizm

Sunitynib metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego aktywnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten podlega dalszym przemianom biochemicznym również przy udziale CYP3A4. Ze względu na zaangażowanie tego izoenzymu w przemiany sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania leków będących silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, gdyż mogą one znacząco wpływać na stężenie sunitynibu w osoczu.⁶

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), podczas gdy przez nerki eliminowane jest 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy aktywny metabolit stanowią główne związki wykrywane w osoczu, moczu i kale, odpowiadając za 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności w analizowanych próbkach. Pozostałe metabolity zidentyfikowano w moczu i kale, natomiast na ogół nie były one wykrywane w osoczu. Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Okres półtrwania sunitynibu po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom wynosi około 40-60 godzin, natomiast dla jego podstawowego aktywnego metabolitu (dezetylosunitynibu) – 80-110 godzin.⁷

Interakcje z transporterami

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do rodziny transporterów aktywnie usuwających substancje z komórek. W badaniu klinicznym A6181038 analizowano wpływ jednoczesnego podawania sunitynibu z gefitynibem, będącym inhibitorem BCRP. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na wartości C_max i AUC zarówno dla samego sunitynibu, jak i łącznie dla sunitynibu z jego metabolitem. Badanie to było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję, maksymalną tolerowaną dawkę oraz aktywność przeciwnowotworową kombinacji sunitynibu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Ze względu na niewielką liczebność grup (4 pacjentów w kohorcie 1 otrzymującej sunitynib w dawce 37,5 mg i 7 pacjentów w kohorcie 2 otrzymującej sunitynib w dawce 50 mg) oraz znaczną zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych, wyniki te należy interpretować z ostrożnością.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Wątroba jest głównym organem odpowiedzialnym za metabolizm sunitynibu i jego podstawowego aktywnego metabolitu. W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że całkowita ekspozycja na sunitynib po podaniu pojedynczej dawki była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań z produktem Asikreba u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh).⁹

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów onkologicznych wykluczano osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą 2,5-krotnie górną granicę normy lub ponad 5-krotnie górną granicę normy, gdy podwyższenie to wynikało z obecności przerzutów do wątroby.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie wartości (42-347 ml/min), co wskazuje na brak wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku.¹¹

Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min). Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie ulegały eliminacji podczas hemodializy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), to jednak całkowita ekspozycja systemowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i o 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹²

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analizy demograficzne w kontekście farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak konieczności dostosowywania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta czy też jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹³

Płeć

Dostępne dane sugerują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie jest jednak na tyle istotna, aby wymagała dostosowania dawki początkowej leku.¹⁴

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki sunitynibu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej wykorzystując dane zarówno od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi, jak i od dzieci i młodzieży z guzami litymi. W analizach tych zastosowano modelowanie krokowe zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku oraz parametrów antropometrycznych (masa ciała, powierzchnia ciała) na kluczowe parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego metabolitu.¹⁵

Spośród analizowanych zmiennych, wiek okazał się istotnie wpływać na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy pacjent z grupy pediatrycznej, tym mniejszy klirens pozorny leku. Analogicznie, powierzchnia ciała znacząco oddziaływała na pozorny klirens aktywnego metabolitu – mniejsza powierzchnia ciała wiązała się z mniejszym klirensem pozornym metabolitu.¹⁶

Dodatkowo, opierając się na zintegrowanej analizie farmakokinetycznej danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych u dzieci i młodzieży w wieku 6-11 lat oraz 12-17 lat (2 badania z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie z udziałem dzieci i młodzieży z GIST), wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego aktywnego metabolitu.¹⁷

Na podstawie tych analiz przewiduje się, że podanie dzieciom i młodzieży (o BSA w zakresie 1,10-1,87 m²) dawki około 20 mg/m² pc. na dobę zapewni ekspozycję na sunitynib i jego aktywny metabolit porównywalną do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy), gdzie AUC wynosi 1233 ng*h/ml.¹⁸

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (ustalona w badaniu fazy I z eskalacją dawki jako maksymalna tolerowana dawka). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano stopniowo – najpierw do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc., nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę, kierując się indywidualnym profilem bezpieczeństwa i tolerancji leczenia. Warto dodać, że zgodnie z danymi z piśmiennictwa, u dzieci i młodzieży z GIST stosowano początkowo dawki od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia do 40,4 mg/m² pc., nie przekraczając łącznej dawki dobowej 50 mg.¹⁹