Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Asikreba

Produkt leczniczy Asikreba, zawierający jako substancję czynną sunitynib, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Ocena bezpieczeństwa obejmowała badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających do 9 miesięcy, prowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano kluczowe narządy docelowe, na które oddziałuje sunitynib. Przy klinicznie istotnych stężeniach osoczowych sunitynibu zaobserwowano szereg zmian w różnych układach narządowych:²

• Przewód pokarmowy – u małp wystąpiły nudności i biegunki
• Nadnercza – obserwowano przekrwienie kory i/lub krwotoki zarówno u szczurów, jak i małp, a u szczurów dodatkowo martwicę z następującym po niej włóknieniem
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – wykazano zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka (część zewnątrzwydzielnicza) – stwierdzono degranulację komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – zaobserwowano przerost gronek
• Stawy – wystąpiło zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy żeński – odnotowano zanik macicy oraz zmniejszony wzrost pęcherzyków w jajnikach

Dodatkowe działania produktu obserwowane w innych badaniach obejmowały: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie LVEF (frakcji wyrzutowej lewej komory), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Istotne jest, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) uważa się za związane z działaniem farmakologicznym sunitynibu. Większość z tych zmian wykazywała odwracalność po upływie od 2 do 6 tygodni od zakończenia leczenia.³

Ocena genotoksyczności

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu oceniano zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Przeprowadzone badania wykazały, że sunitynib:⁴

• Nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej w warunkach in vitro
• Powodował poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno przy zastosowaniu aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego czynnego metabolitu sunitynibu.⁵

Badania potencjału rakotwórczego

Potencjał rakotwórczy sunitynibu został oceniony w kilku badaniach na modelach zwierzęcych:⁶

1. Badanie jednomiesięczne u myszy transgenicznych rasH2:
   • Metodologia: podawano doustnie dawki 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę w sposób ciągły
   • Wyniki: przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę) zaobserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy
2. Badanie sześciomiesięczne na myszach transgenicznych rasH2:
   • Metodologia: codzienne podanie doustne dawek 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc. na dobę
   • Wyniki: przy dawkach ≥25 mg/kg mc. na dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka
3. Dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach:
   • Metodologia: podawanie dawek 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa
   • Wyniki:
     • Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez >1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
     • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów
     • Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów

Ważne jest podkreślenie, że nie ustalono znaczenia dla ludzi nowotworów obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu. ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową. Nie ustalono znaczenia dla ludzi obserwowanych u mysz transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.”>7}

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny wpływ sunitynibu na układ rozrodczy oraz rozwój potomstwa:⁸

Wpływ na płodność

W specjalistycznych badaniach toksycznego wpływu na rozród nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano kilka istotnych efektów:⁹

• Wpływ na płodność samic (u szczurów i małp przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej):
  • Atrezja pęcherzyków
  • Zwyrodnienie ciałek żółtych
  • Zmiany błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenie masy macicy i jajników
• Wpływ na płodność samców (u szczurów przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi):
  • Zanik kanalików jąder
  • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Wpływ na rozwój embrionalny i płodowy

W badaniach na zwierzętach udokumentowano potencjalny wpływ sunitynibu na rozwój embrionalny i płodowy:¹⁰

U szczurów, przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi, obserwowano:

• Istotne zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbę resorpcji
• Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

U królików, przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi, stwierdzono:

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Wady rozwojowe

Stosowanie sunitynibu wpływało również na powstawanie wad rozwojowych u badanych zwierząt:¹¹

• U szczurów (dawka ≥5 mg/kg mc./dobę w okresie organogenezy, poziomy stężenia leku w osoczu 5,5 razy większe niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi):
  • Zwiększona częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu
  • Głównie opóźnienie kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych
• U królików:
  • Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
  • Rozszczep wargi i rozszczep podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badania rozwoju pre- i postnatalnego

W badaniu pre- i postnatalnego rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano: ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>12}

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce >1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)