Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Asicor

W ramach badań przedklinicznych nad bezpieczeństwem stosowania milrinonu, substancji czynnej produktu leczniczego Asicor (1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji), przeprowadzono szereg analiz obejmujących ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału rakotwórczego i mutagennego oraz wpływu na rozród i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że wartość LD50 po podaniu doustnym u samców myszy wynosi 137 mg/kg masy ciała, a u samic myszy 170 mg/kg masy ciała. U szczurów wartości te są różne w zależności od płci – u samców LD50 wynosi 91 mg/kg masy ciała, natomiast u samic 153 mg/kg masy ciała. Zaobserwowano więc wyraźnie różnice międzypłciowe oraz międzygatunkowe w reakcji na ostrą toksyczność milrinonu.²

Po dożylnym podaniu milrinonu u królików zaobserwowano charakterystyczne zmiany w sercu: ogniskowe krwotoki w nasierdziu i wsierdziu oraz ogniska włóknienia w mięśniu sercowym. Zmiany te były szczególnie widoczne w mięśniu brodawkowatym i warstwach sąsiadujących z wsierdziem.³

Toksyczność podostra

Badania toksyczności podostrej przeprowadzono na szczurach i psach. Szczególnie istotne wyniki uzyskano u psów, u których krwotoki we wsierdziu i włóknienie mięśnia sercowego wystąpiły we wszystkich badanych grupach. Efekty te obserwowano po podaniu dawki kumulacyjnej oraz dawek podzielonych milrinonu w ilościach nieznacznie przekraczających dawkę terapeutyczną.⁴

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

W badaniach toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej zastosowano zarówno doustne, jak i dożylne podanie milrinonu u różnych gatunków zwierząt – szczurów, psów i małp. Podanie leku w dawkach terapeutycznych lub nieznacznie przekraczających dawki terapeutyczne prowadziło do następujących zmian patologicznych w sercu:⁵

• Zmiany degeneracyjne w mięśniu sercowym
• Włóknienie tkanki sercowej
• Krwotoki podwsierdziowe, szczególnie w okolicy mięśni brodawkowatych lewej komory

Co istotne, wyłącznie u psów zaobserwowano uszkodzenia naczyń wieńcowych z obrzękiem okołotętniczym i odczynem zapalnym, co wskazuje na gatunkowo specyficzną reakcję na milrinon.⁶

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długotrwałe badania oceniające potencjalne działanie kancerogenne milrinonu u szczurów i myszy. Badania te nie wykazały działania potencjalnie wywołującego nowotwory u żadnego z badanych gatunków. Jednakże zaobserwowano inne niepożądane efekty:⁷

• U szczurów: krwotoki we wsierdziu, martwica i włóknienie mięśnia sercowego
• U myszy przy największych dawkach: zmiany degeneracyjne i włóknienie w mięśniu sercowym
• W żołądkach myszy: martwica i wrzody

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono szczegółowe badania potencjału mutagennego milrinonu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wszystkie testy dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak działania genotoksycznego badanej substancji.⁸

Wpływ na płodność i rozród

Badania wpływu milrinonu na płodność prowadzono u szczurów, którym podawano lek w dawkach doustnych nawet 40-krotnie większych od przeciętnej dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. Badania te nie wykazały wpływu na płodność zarówno samców, jak i samic szczurów.⁹

W badaniach nad toksycznym wpływem na rozród, przeprowadzonych u szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego milrinonu podawanego w dawkach do 10 razy większych (przy podaniu doustnym) oraz 2,5 razy większych (przy podaniu dożylnym) od zwykle stosowanej dawki terapeutycznej u ludzi.¹⁰

Przeprowadzono również kompleksowe badanie obejmujące trzy pokolenia szczurów (oznaczane jako pokolenie P, F1, F2), którym podawano milrinon drogą doustną. Nie wykazało ono wpływu na rozwój zwierząt ani zdolność rozrodu zarówno u matek, jak i potomstwa, nawet przy największej stosowanej dawce, która była 40-krotnie większa od zwykle stosowanej dawki terapeutycznej u ludzi.¹¹

Ekspozycja zarodka/płodu w zależności od stężenia w surowicy krwi matki

Badania na ciężarnych małpach, którym podawano milrinon dożylnie w dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi, potwierdziły przechodzenie substancji przez łożysko do płodu. Stosunek stężeń w surowicy matczynej do poziomów w surowicy płodowej wynosił 4:1, co wskazuje na znaczącą ekspozycję płodu na działanie milrinonu.¹²

Wpływ na młode zwierzęta

Przeprowadzono specjalistyczne badanie niekliniczne, którego celem było wyjaśnienie mechanizmu działania rozszerzającego przewód tętniczy przez inhibitory fosfodiesterazy typu 3 (PDE 3) u młodych szczurów urodzonych w terminie oraz określenie różnic w działaniu leku u dojrzałych i niedojrzałych płodów szczurzych.¹³

W badaniu tym analizowano:

1. Pourodzeniowe rozszerzanie przewodu tętniczego przez milrinon w trzech różnych dawkach (10, 1 i 0,1 mg/kg masy ciała)
2. Rozszerzający wpływ milrinonu na płodowy przewód tętniczy zwężony wcześniej działaniem indometacyny, poprzez równoczesne podanie milrinonu (10, 1 i 0,1 mg/kg masy ciała) i indometacyny (10 mg/kg masy ciała) ciężarnej samicy szczura w różnych stadiach ciąży:
   • w 21 dniu ciąży (płód dojrzały)
   • w 19 dniu ciąży (płód niedojrzały)

Badanie in vivo wykazało, że milrinon powoduje zależne od dawki rozszerzenie zwężonego przewodu tętniczego zarówno u płodów szczurzych, jak i u młodych szczurów po urodzeniu. Zaobserwowano, że działanie rozszerzające było silniejsze w przypadku wstrzyknięcia bezpośrednio po porodzie niż 1 godzinę po porodzie. Dodatkowo, badanie wykazało istotną różnicę w odpowiedzi w zależności od stopnia dojrzałości płodu – niedojrzały przewód tętniczy okazał się bardziej wrażliwy na działanie milrinonu niż dojrzały.¹⁴

Powyższe wyniki badań przedklinicznych mają istotne znaczenie kliniczne i powinny być brane pod uwagę przy stosowaniu produktu leczniczego Asicor, szczególnie u kobiet w ciąży oraz u noworodków i wcześniaków.¹⁵