Właściwości farmakokinetyczne leku Asicor

Milrinon, substancja czynna leku Asicor (1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji), wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które warunkują jego zastosowanie kliniczne w niewydolności serca i innych wskazaniach kardiologicznych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych milrinonu z uwzględnieniem różnic występujących w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu dożylnym milrinon ulega szybkiej dystrybucji w organizmie. U pacjentów z niewydolnością serca objętość dystrybucji milrinonu wynosi od 0,38 do 0,45 l/kg masy ciała, co wskazuje na dystrybucję głównie w przestrzeni pozakomórkowej. Przy dawkach terapeutycznych milrinon w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że przy terapeutycznie istotnych stężeniach w osoczu, od 70% do 91% milrinonu występuje w postaci związanej z białkami. Szczegółowe analizy przeprowadzone za pomocą technik ultrawirowania potwierdziły, że w zakresie stężeń w osoczu między 70 a 400 ng/ml, około 70% milrinonu wiąże się z białkami ludzkiego osocza.²

Po ciągłej infuzji z szybkością 0,50 μg/kg mc./min przez okres od sześciu do dwunastu godzin, osoczowe stężenie milrinonu w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 200 ng/ml. Oznacza to, że przy standardowym dawkowaniu milrinon osiąga stężenia terapeutyczne w stosunkowo krótkim czasie, co jest istotne w leczeniu stanów nagłych związanych z niewydolnością serca.³

Parametry farmakokinetyczne u dorosłych

U dorosłych pacjentów z niewydolnością serca, którym podawano milrinon w dawkach od 12,5 do 125 μg/kg mc., średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2,3 godziny, a klirens 0,13 l/kg mc./godz. Podobne wartości parametrów farmakokinetycznych uzyskano przy dawkach od 0,20 do 0,7 μg/kg mc./min, gdzie średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 2,4 godziny, a klirens 0,14 l/kg mc./godz. Co istotne, te parametry farmakokinetyczne nie wykazywały zależności od dawki leku. Natomiast wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu była istotnie zależna od podanej dawki, co wskazuje na liniową farmakokinetykę milrinonu w zakresie dawek terapeutycznych.⁴

Należy zwrócić uwagę, że u pacjentów z niewydolnością serca i współistniejącą niewydolnością nerek, klirens milrinonu jest zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), u których okres półtrwania w fazie eliminacji może być znacząco wydłużony. Ma to kluczowe znaczenie przy planowaniu dawkowania leku, które powinno uwzględniać stopień zaburzenia czynności nerek.⁵

Metabolizm i eliminacja

Milrinon jest wydalany z organizmu głównie przez nerki. Najważniejszymi produktami wydalanymi z moczem są niezmieniony milrinon (83%) oraz jego metabolit w postaci O-glukuronianu (12%). Proces wydalania u osób zdrowych przebiega bardzo szybko – około 60% dawki jest wydalane z moczem w ciągu dwóch godzin od podania, a około 90% w ciągu ośmiu godzin. Średni klirens nerkowy milrinonu podawanego dożylnie wynosi około 0,3 l/min, co wskazuje na aktywne wydalanie leku przez nerki, prawdopodobnie z udziałem transporterów nerkowych.⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne milrinonu znacząco różnią się w poszczególnych grupach wiekowych populacji pediatrycznej. Milrinon jest szybciej eliminowany z organizmu dzieci niż dorosłych, co prowadzi do niższych stężeń osoczowych leku w stanie stacjonarnym. U dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek, osoczowe stężenia milrinonu w stanie stacjonarnym po 6-12 godzinach ciągłej infuzji z szybkością 0,5-0,75 μg/kg mc./min wynoszą około 100-300 ng/ml.⁷

Obserwuje się istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych milrinonu w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych:

• Objętość dystrybucji – u noworodków, niemowląt i dzieci po operacji kardiochirurgicznej wynosi od 0,35 do 0,9 l/kg mc., bez istotnych różnic między poszczególnymi grupami wiekowymi. U noworodków przedwcześnie urodzonych objętość dystrybucji wynosi około 0,5 l/kg mc.⁸
• Klirens – zwiększa się wraz z wiekiem pacjenta. Najniższy jest u noworodków przedwcześnie urodzonych (0,64 ml/kg mc./min), wyższy u noworodków donoszonych (około 1,64 ml/kg mc./min), jeszcze wyższy u niemowląt (3,4-3,8 ml/kg mc./min), a najwyższy u dzieci (5,9-6,7 ml/kg mc./min).⁹
• Okres półtrwania – u niemowląt i dzieci średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 2 do 4 godzin, natomiast u noworodków przedwcześnie urodzonych jest znacznie dłuższy i wynosi średnio 10 godzin.¹⁰

Te różnice w parametrach farmakokinetycznych przekładają się na dawkowanie leku w poszczególnych grupach wiekowych. Optymalna dawka milrinonu niezbędna do uzyskania stężenia w osoczu powyżej progu farmakodynamicznej skuteczności dla dzieci i młodzieży wydaje się większa niż dla dorosłych. Z kolei u noworodków przedwcześnie urodzonych optymalna dawka jest mniejsza niż u dzieci.¹¹

Farmakokinetyka w przypadku przetrwałego przewodu tętniczego

Obecność przetrwałego przewodu tętniczego może wpływać na farmakokinetykę milrinonu. Ponieważ lek jest eliminowany głównie przez nerki, a jego objętość dystrybucji jest ograniczona do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, nadmiar płynów oraz zmiany hemodynamiczne związane z przetrwałym przewodem tętniczym mogą istotnie wpływać na dystrybucję i wydalanie milrinonu. Należy to uwzględnić przy planowaniu dawkowania leku u pacjentów z tą wadą wrodzoną.¹²

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych w zależności od wieku pacjenta

* Wartości przybliżone na podstawie danych klinicznych