Właściwości farmakokinetyczne arypiprazolu

Charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu obejmuje szereg procesów, którym podlega lek w organizmie, począwszy od wchłaniania, poprzez dystrybucję i metabolizm, aż do eliminacji. Poniżej przedstawione zostały szczegółowe właściwości farmakokinetyczne arypiprazolu pogrupowane według poszczególnych etapów.¹

Wchłanianie

Arypiprazol charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu jest osiągane w ciągu 3-5 godzin. Warto podkreślić, że lek jedynie w minimalnym stopniu podlega metabolizmowi przedukładowemu (efektowi pierwszego przejścia), co przekłada się na wysoką bezwzględną dostępność biologiczną, wynoszącą 87% po doustnym podaniu tabletki. Co istotne, spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne arypiprazolu, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Arypiprazol ulega rozległej dystrybucji w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji wynosząca 4,9 l/kg wskazuje na znaczne rozmieszczenie leku w tkankach poza łożyskiem naczyniowym (dystrybucję pozanaczyniową). W zakresie stężeń terapeutycznych, zarówno arypiprazol, jak i jego aktywny metabolit – dehydroarypiprazol, wykazują silne (ponad 99%) wiązanie z białkami osocza, głównie z albuminami, co może mieć znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych związanych z wypieraniem z połączeń białkowych.³

Metabolizm

Arypiprazol podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie. Metabolizm substancji przebiega trzema głównymi szlakami: dehydrogenacji, hydroksylacji oraz N-dealkilacji. Badania in vitro wykazały, że za procesy dehydrogenacji oraz hydroksylacji odpowiadają enzymy CYP3A4 i CYP2D6, natomiast N-dealkilacja jest katalizowana wyłącznie przez CYP3A4. Należy podkreślić, że w krążeniu ogólnoustrojowym dominującą cząsteczką aktywną pozostaje arypiprazol. Natomiast jego aktywny metabolit – dehydroarypiprazol – w stanie stacjonarnym stanowi około 40% całkowitego pola pod krzywą stężenia (AUC) arypiprazolu w osoczu, co wskazuje na jego istotny udział w działaniu farmakologicznym leku.⁴

Eliminacja

Arypiprazol charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji, który wykazuje znaczną zmienność w zależności od aktywności enzymu CYP2D6. U osób z podwyższoną aktywnością tego enzymu średni okres półtrwania wynosi około 75 godzin, natomiast u osób z obniżoną aktywnością CYP2D6 wydłuża się do około 146 godzin. Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg i ma charakter głównie wątrobowy.⁵

Badania z wykorzystaniem znakowanego izotopowo arypiprazolu ([¹⁴C]) po podaniu doustnym wykazały, że 27% podanej radioaktywności jest wydalane z moczem, a 60% z kałem. Istotne jest, że jedynie niewielka część substancji czynnej jest wydalana w formie niezmienionej – mniej niż 1% z moczem i około 18% z kałem, co potwierdza intensywny metabolizm arypiprazolu w organizmie.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat profil farmakokinetyczny arypiprazolu i jego aktywnego metabolitu – dehydroarypiprazolu – jest porównywalny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Wskazuje to na możliwość stosowania takich samych zasad dawkowania jak u dorosłych, z dostosowaniem do masy ciała.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie wykazano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych arypiprazolu pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi. Również u pacjentów ze schizofrenią nie stwierdzono wymiernego wpływu wieku na farmakokinetykę leku. Oznacza to, że u pacjentów geriatrycznych nie jest konieczna rutynowa modyfikacja dawkowania wynikająca wyłącznie z wieku.⁸

Wpływ palenia tytoniu

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu w zależności od statusu palenia tytoniu. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u pacjentów palących nie jest konieczna.⁹

Wpływ płci

Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce arypiprazolu pomiędzy zdrowymi kobietami i mężczyznami. Podobnie, nie wykazano wymiernego wpływu płci na parametry farmakokinetyczne u pacjentów ze schizofrenią, co wskazuje, że modyfikacja dawkowania ze względu na płeć pacjenta nie jest konieczna.¹⁰

Wpływ rasy

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie ujawniły istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu zależnych od przynależności rasowej pacjentów. Wskazuje to na brak konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od rasy.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Wykazano, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i jego aktywnego metabolitu – dehydroarypiprazolu – u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek jest porównywalna do obserwowanej u młodych, zdrowych osób. Świadczy to o tym, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagana standardowa modyfikacja dawkowania.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Badania z podaniem pojedynczej dawki arypiprazolu, przeprowadzone u osób z różnym stopniem marskości wątroby (klasy Child-Pugh A, B i C), nie wykazały istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu. Należy jednak podkreślić, że badania te objęły jedynie 3 pacjentów z marskością wątroby typu C, co stanowi grupę zbyt małą do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków dotyczących zdolności metabolicznych tej populacji pacjentów. Dlatego też stosowanie arypiprazolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinno odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod ścisłą kontrolą kliniczną.¹³