Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol, jako składnik aktywny produktu leczniczego Aripiprazole Aurovitas, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące mechanizmu działania oraz skuteczności klinicznej tego leku w różnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika ze skojarzonego działania farmakologicznego obejmującego:²

• Działanie częściowo agonistyczne w stosunku do receptora dopaminowego D2
• Działanie częściowo agonistyczne wobec receptora serotoninowego 5HT1A
• Działanie antagonistyczne w stosunku do receptora serotoninowego 5HT2A

Właściwości antagonistyczne arypiprazolu zostały wykazane na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne udokumentowano na modelu hipoaktywności dopaminergicznej.³

W badaniach in vitro arypiprazol wykazuje zróżnicowane powinowactwo do różnych typów receptorów:⁴

• Silne powinowactwo do receptorów:
  • dopaminowych D2 i D3
  • serotoninowych 5HT1A i 5HT2A
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów:
  • dopaminowych D4
  • serotoninowych 5HT2c i 5HT7
  • adrenergicznych alfa-1
  • histaminowych H1
  • miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny

Istotne jest, że arypiprazol nie wykazuje znaczącego powinowactwa do receptorów muskarynowych.⁵ Interakcje z różnorodnymi receptorami, innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych, pozwalają na wyjaśnienie niektórych dodatkowych właściwości klinicznych tego leku.⁶

W badaniach z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazano, że arypiprazol podawany zdrowym osobom w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez okres 2 tygodni powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie.⁷

Skuteczność kliniczna: schizofrenia u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach (4-6 tygodniowych) z kontrolą placebo, obejmujących 1228 dorosłych pacjentów z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Arypiprazol wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo w redukcji objawów psychotycznych.⁸

Długoterminowa skuteczność leku została potwierdzona w badaniu porównawczym z haloperydolem, gdzie odsetek pacjentów utrzymujących dobrą odpowiedź na leczenie przez 52 tygodnie był podobny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Istotnie większy odsetek pacjentów ukończył badanie w grupie leczonej arypiprazolem (43%) w porównaniu do haloperydolu (30%).⁹ Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne mierniki skuteczności, takich jak skala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) oraz skala depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wskazują na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.¹⁰

W 26-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo u pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol wykazał istotnie większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby – częstość nawrotów wynosiła 34% w grupie leczonej arypiprazolem w porównaniu do 57% w grupie otrzymującej placebo.¹¹

Wpływ na masę ciała

Badania kliniczne wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego zwiększenia masy ciała.¹² W 26-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną leczoną olanzapiną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, zaobserwowano istotnie mniejszy odsetek pacjentów z przyrostem masy ciała >7% w grupie leczonej arypiprazolem (13% pacjentów) w porównaniu do grupy leczonej olanzapiną (33% pacjentów).^{7% wobec pomiaru początkowego (tzn. zwiększenie masy ciała o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg) w grupie leczonych arypiprazolem (n = 18 lub 13% pacjentów, których wyniki poddawano analizie), w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę (n = 45 lub 33% pacjentów, których wyniki poddawano analizie).”>13}

Wpływ na profil lipidowy

W zbiorczej analizie kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych, arypiprazol nie powodował klinicznie istotnych zmian stężeń:¹⁴

• Cholesterolu całkowitego
• Triglicerydów
• Cholesterolu frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości)
• Cholesterolu frakcji LDL (lipoproteiny o małej gęstości)

Wpływ na prolaktynę

Stężenia prolaktyny były oceniane we wszystkich badaniach klinicznych arypiprazolu (n = 28 242). Analiza wyników wykazała, że:¹⁵

• Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,3%, co było porównywalne z grupą placebo (0,2%)
  • Mediana czasu do wystąpienia objawu: 42 dni
  • Mediana czasu trwania: 34 dni
• Częstość występowania hipoprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie placebo
  • Mediana czasu do wystąpienia objawu: 30 dni
  • Mediana czasu trwania: 194 dni

Skuteczność kliniczna: zaburzenie afektywne dwubiegunowe u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:¹⁶

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych. Badania obejmowały pacjentów:
  • z objawami psychotycznymi lub bez takich objawów
  • z szybką zmianą faz (rapid-cycling) lub bez takiego przebiegu
• W jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, arypiprazol nie wykazał przewagi nad placebo.¹⁷
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz substancjami aktywnymi, arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu, a wyniki leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu były porównywalne z litem lub haloperydolem.¹⁸
• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, dodanie arypiprazolu do leczenia litem lub walproinianem u pacjentów z częściową odpowiedzią na monoterapię zwiększyło skuteczność zapobiegania objawom maniakalnym w porównaniu do monoterapii.¹⁹
• W 26-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo, przedłużonym o 74 tygodnie, u pacjentów z remisją objawów maniakalnych podczas leczenia arypiprazolem, lek wykazał większą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotom manii.²⁰

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję podczas leczenia skojarzonego arypiprazolem z litem lub walproinianem przez 12 tygodni, dodatkowe stosowanie arypiprazolu wykazało:²¹

• Przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej, zmniejszając ryzyko o 46% (współczynnik ryzyka 0,54)
• Przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35)
• Brak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji

Analiza podgrup terapeutycznych wykazała następujące współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju:²²

Skuteczność kliniczna: schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 302 nastoletnich pacjentów (13-17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Wyniki wykazały statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.²³ Analiza podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat, stanowiących 74% całkowitej populacji, wykazała utrzymywanie się działania terapeutycznego w czasie 26-tygodniowego badania prowadzonego metodą próby otwartej.²⁴

W badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, trwającym 60-89 tygodni, z udziałem młodzieży ze schizofrenią (n = 146; wiek 13-17 lat) stwierdzono statystycznie znamienną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%).²⁵ Punkt szacunkowy współczynnika ryzyka (HR) w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).²⁶

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała:²⁷

• Wśród uczestników w wieku 13-14 lat: współczynnik ryzyka 0,495
  • Ze względu na mniejszą liczebność tej grupy (arypiprazol: n = 29; placebo: n = 12) i szeroki przedział ufności (0,151-1,628) nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków
• Wśród uczestników w wieku 15-17 lat: współczynnik ryzyka 0,454
  • 95% przedział ufności wynosił 0,242-0,879, co pozwoliło na wyciągnięcie wniosków o skuteczności leczenia w tej grupie wiekowej

Skuteczność kliniczna: zaburzenie afektywne dwubiegunowe u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dzieci i młodzieży (10-17 lat), które spełniały kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez, oraz wyjściowo miały wynik ≥20 w skali manii Younga (Y-MRS).²⁸

Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139 pacjentów miało współistniejące rozpoznanie ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi).²⁹

Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w zakresie zmiany wyniku całkowitego w skali Y-MRS od wartości wyjściowej do pomiaru w 4. i 12. tygodniu. W dalszych analizach stwierdzono, że efekt terapeutyczny był bardziej wyraźny u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez tego zaburzenia.³⁰ Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność leku w zapobieganiu nawrotom.³¹

Najczęstsze działania niepożądane występujące podczas leczenia pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg obejmowały:³²

• Zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)
• Senność (27,3%)
• Ból głowy (23,2%)
• Nudności (14,1%)

Średnie zwiększenie masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosiło 2,9 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,98 kg w grupie placebo.³³

Skuteczność kliniczna: drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano u pacjentów w wieku 6-17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym:³⁴

• Pierwsze 8-tygodniowe badanie ze zmienną dawką (2-15 mg/dobę)
• Drugie 8-tygodniowe badanie ze stałą dawką (5 mg, 10 mg lub 15 mg/dobę)
• 52-tygodniowe badanie otwarte

Dawkowanie we wszystkich badaniach rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie co tydzień zwiększano o 5 mg/dobę aż do osiągnięcia dawki docelowej.³⁵

Ponad 75% pacjentów uczestniczących w badaniach było w wieku poniżej 13 lat.³⁶ Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości z Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednakże nie ustalono klinicznego znaczenia tych obserwacji.³⁷

Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciała oraz zmiany stężenia prolaktyny. W zebranych badaniach częstość występowania małego stężenia prolaktyny wynosiła:<sup data-drug="Aripiprazole Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52-tygodni. W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/mL) i u chłopców (38

• U dziewcząt (<3 ng/ml): 27/46 (58,7%)
• U chłopców (<2 ng/ml): 258/298 (86,6%)

W badaniach kontrolowanych placebo średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.³⁹

Arypiprazol oceniano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym z kontrolą placebo. Po 13-26 tygodniach stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (dawki 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni.⁴⁰ Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo, przy współczynniku ryzyka nawrotu (arypiprazol/placebo) wynoszącym 0,57 (różnica nieistotna statystycznie).⁴¹

Średnie zwiększenie masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wynosiło 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) zaobserwowano dalsze średnie zwiększenie o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo.⁴² Objawy pozapiramidowe były zgłaszane głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6,5%.⁴³

Skuteczność kliniczna: tiki związane z zespołem Tourette’a

Skuteczność arypiprazolu u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a badano w dwóch głównych badaniach klinicznych:

1. Randomizowane, 8-tygodniowe badanie z kontrolą placebo i podwójnie ślepą próbą (n = 143, arypiprazol: n = 99, placebo: n = 44), w schemacie leczenia w grupach ze stałą dawką zależną od masy ciała (5-20 mg/dobę) i dawką początkową 2 mg. Pacjenci byli w wieku 7-17 lat i przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS).⁴⁴
   • Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8. tygodniu leczenia:
     • Grupa małej dawki (5 mg lub 10 mg): zmiana o 13,35
     • Grupa dużej dawki (10 mg lub 20 mg): zmiana o 16,94
     • Grupa placebo: zmiana o 7,09
2. Randomizowane, 10-tygodniowe badanie z kontrolą placebo i podwójnie ślepą próbą, przeprowadzone w Korei Południowej (n = 61, arypiprazol: n = 32, placebo: n = 29) ze zmiennymi dawkami od 2 mg do 20 mg/dobę i dawką początkową 2 mg. Pacjenci byli w wieku 6-18 lat i uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS.⁴⁵
   • Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10. tygodniu w porównaniu do poprawy wynoszącej 9,62 w grupie placebo.⁴⁶

Należy podkreślić, że w obu badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, ze względu na:⁴⁷

• Wielkość efektu terapeutycznego w porównaniu do istotnego wpływu działania placebo
• Niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego
• Brak danych z badań długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁴⁸