Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aripiprazole Aurovitas 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aripiprazole Aurovitas

Ocena przedkliniczna arypiprazolu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Aripiprazole Aurovitas, oparta została na standardowych badaniach obejmujących farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, rakotwórczość oraz toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa. Dane uzyskane z tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka podczas stosowania leku w dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne obserwowano wyłącznie przy dawkach lub poziomach ekspozycji znacznie przekraczających maksymalne dawki lub ekspozycję występującą u ludzi, co sugeruje, że takie działania mają ograniczone znaczenie kliniczne lub nie występują w praktyce terapeutycznej.²

W badaniach na szczurach stwierdzono zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, objawiający się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Efekt ten obserwowano u szczurów otrzymujących arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach od 20 mg do 60 mg/kg mc. na dobę, przy czym średnia wartość AUC (pole pod krzywą) w stanie stacjonarnym była 3-10 razy większa od wartości występującej u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał rakotwórczy

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano zwiększenie częstości występowania nowotworów nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub nowotworów nadnerczy u samic szczurów, którym podawano arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc. na dobę. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była 10 razy większa niż wartość obserwowana u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Należy podkreślić, że największa ekspozycja, która nie powodowała powstawania nowotworów u samic szczurów, odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi stosujących zalecaną dawkę leku.⁵

Hepatobiliarne efekty toksyczne

U małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki arypiprazolu w zakresie od 25 mg do 125 mg/kg mc. na dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Zjawisko to było następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. W tych badaniach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16 do 81 razy większa po przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁶

Istotne jest, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania największej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro.⁷

Badania na młodych osobnikach

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na młodych szczurach i psach, którym podawano wielokrotne dawki arypiprazolu, profil toksyczności był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój.⁸

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności wykazały, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu arypiprazolu na reprodukcję wykazały, że substancja ta nie zaburza płodności.¹⁰ Jednak stwierdzono toksyczny wpływ na rozwój, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy większą niż wartość AUC występująca w stanie stacjonarnym po podaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹¹

Dodatkowo zaobserwowano toksyczny wpływ na ciężarne samice, gdy podawano im dawki podobne do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹²

Profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Całościowa ocena badań przedklinicznych wskazuje, że arypiprazol wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne dawki stosowane u ludzi. Profil bezpieczeństwa przedklinicznego potwierdza dane o bezpiecznym stosowaniu produktu leczniczego Aripiprazole Aurovitas w zalecanych dawkach terapeutycznych (15-30 mg) u pacjentów.¹³