Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aramlessa

Dane przedkliniczne dla produktu leczniczego Aramlessa opierają się na badaniach bezpieczeństwa przeprowadzonych dla jego dwóch substancji czynnych: peryndoprylu z argininą oraz amlodypiny. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego wpływu leku na organizm przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Dane przedkliniczne dla peryndoprylu

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym peryndoprylu przeprowadzonych na szczurach i małpach, głównym narządem narażonym były nerki. Zaobserwowane uszkodzenia miały jednak charakter odwracalny, co sugeruje, że po zaprzestaniu podawania substancji funkcja nerek może ulec normalizacji.²

Mutagenność

Kompleksowe badania potencjału mutagennego peryndoprylu zarówno in vitro jak i in vivo nie wykazały żadnego działania mutagennego. Oznacza to, że substancja nie wywołuje mutacji genetycznych ani aberracji chromosomowych w standardowych modelach badawczych.³

Wpływ na rozrodczość

Przeprowadzone badania toksycznego wpływu peryndoprylu na rozrodczość obejmowały różne gatunki zwierząt laboratoryjnych, w tym szczury, myszy, króliki i małpy. Wyniki tych badań nie wykazały specyficznego działania embriotoksycznego ani teratogennego dla samej substancji. Należy jednak podkreślić, że inhibitory ACE jako grupa farmakologiczna mogą wywoływać działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, co może prowadzić do:⁴

• śmierci płodu
• występowania wad wrodzonych u gryzoni i królików
• uszkodzenia nerek
• zwiększenia śmiertelności około- i poporodowej

Co istotne, badania wykazały, że peryndopryl nie zaburzał płodności ani u samców, ani u samic szczurów.⁵

Rakotwórczość

Długookresowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały potencjału rakotwórczego peryndoprylu, co sugeruje niskie ryzyko indukcji nowotworów przy długotrwałym stosowaniu tej substancji.⁶

Dane przedkliniczne dla amlodypiny

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu amlodypiny na rozrodczość przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały istotne efekty przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Zaobserwowano:⁷

• opóźnienie terminu porodu
• wydłużenie czasu trwania porodu
• zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Efekty te występowały po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁸

Wpływ na płodność

Badania wpływu amlodypiny na płodność przyniosły zróżnicowane wyniki w zależności od protokołu badawczego:⁹

W pierwszym badaniu nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W tym badaniu amlodypinę podawano samcom przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parzeniem.¹⁰

Natomiast w drugim badaniu, w którym samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) przez 30 dni, zaobserwowano:¹¹

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość

Badania potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano substancję w karmie przez dwa lata. Zwierzęta otrzymywały amlodypinę w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego w żadnej z badanych grup.¹²

Warto podkreślić, że największa zastosowana dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) była:¹³

• w przypadku myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• w przypadku szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej dawki klinicznej dla ludzi
• zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie osiągnęła tego poziomu dla szczurów

Mutagenność

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań mutagennych związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Świadczy to o niskim potencjale genotoksycznym tej substancji.¹⁴

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania peryndoprylu i amlodypiny wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa obu substancji czynnych wchodzących w skład preparatu Aramlessa. Wyniki badań toksykologicznych pokazują, że potencjalne działania niepożądane obserwowane w badaniach przedklinicznych występują głównie przy znacznie wyższych ekspozycjach niż maksymalne dawki stosowane u ludzi, co wskazuje na relatywnie wysoki margines bezpieczeństwa terapeutycznego.¹⁵