Właściwości farmakodynamiczne
Aramlessa 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Aramlessa – mechanizmy działania

Produkt leczniczy Aramlessa należy do grupy farmakoterapeutycznej: Preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB04). Lek zawiera dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania: peryndopryl z argininą oraz amlodypinę (w postaci bezylanu), które w synergistyczny sposób wpływają na obniżenie ciśnienia tętniczego.¹

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę I w angiotensynę II (inhibitor ACE). Mechanizm działania opiera się na blokowaniu aktywności enzymu konwertującego (kinazy), będącego egzopeptydazą, która przekształca angiotensynę I w silnie kurczącą naczynia angiotensynę II. Dodatkowo, inhibitor ACE hamuje rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieczynnych heptapeptydów. Efektem tego działania jest:²

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie negatywnego sprzężenia zwrotnego związanego z uwalnianiem reniny)
• Zmniejszenie sekrecji aldosteronu
• Zwiększona aktywność krążących miejscowych układów kalikreina-kinina i aktywacja układu prostaglandyn

Warto podkreślić, że peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu, podczas gdy pozostałe metabolity nie wykazują aktywności hamującej ACE w warunkach in vitro.³

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (powolny antagonista kanału wapniowego). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego przepływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz komórek błony mięśniowej naczyń.⁴

Przeciwnadciśnieniowe działanie amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. W przypadku dławicy piersiowej, amlodypina redukuje następstwa niedokrwienia poprzez dwa mechanizmy:⁵

1. Rozszerzenie obwodowych tętniczek, co zmniejsza całkowite opory obwodowe (afterload), które muszą być pokonane przez mięsień sercowy. Przy stałej częstości akcji serca, zmniejszenie obciążenia redukuje zapotrzebowanie mięśnia serca na energię i zmniejsza zużycie tlenu.
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach zdrowych jak i niedokrwionych, co zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).

Należy zaznaczyć, że amlodypina nie powoduje metabolicznych działań niepożądanych ani zmian w stężeniu lipidów w osoczu, co sprawia, że jest odpowiednia dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.⁶

Skuteczność kliniczna w terapii nadciśnienia tętniczego i choroby wieńcowej

Peryndopryl – skuteczność w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Substancja zmniejsza zarówno skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej czy stojącej). Jego skuteczność przeciwnadciśnieniowa związana jest ze zmniejszeniem oporów obwodowych, co prowadzi do zmniejszenia ciśnienia tętniczego. W konsekwencji zwiększa się przepływ naczyniowy bez wpływu na częstość akcji serca.⁷

W zakresie funkcji nerek, obserwuje się zazwyczaj zwiększenie przepływu nerkowego, podczas gdy wartość przesączania kłębuszkowego (GFR) zazwyczaj nie ulega zmianie. Charakterystyka działania peryndoprylu obejmuje:⁸

• Najwyższą aktywność przeciwnadciśnieniową w okresie 4-6 godzin po podaniu pojedynczej dawki
• Utrzymywanie się efektu przez co najmniej 24 godziny (wskaźnik T/P wynosi 87-100%)
• Szybkie obniżenie ciśnienia tętniczego, z normalizacją wartości w ciągu miesiąca u odpowiadających na leczenie pacjentów
• Brak tachyfilaksji podczas długotrwałego stosowania
• Brak wystąpienia efektu „z odbicia” po przerwaniu leczenia
• Zmniejszenie przerostu lewej komory serca
• Poprawę elastyczności dużych tętnic oraz zmniejszenie warstwy środkowej ściany małych tętnic

Wszystkie te właściwości sprawiają, że peryndopryl jest skutecznym lekiem przeciwnadciśnieniowym o długotrwałym działaniu i korzystnym profilu bezpieczeństwa.⁹

Peryndopryl – skuteczność w stabilnej chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej została potwierdzona w badaniu EUROPA – wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniu wzięło udział 12218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat z potwierdzoną chorobą wieńcową, bez klinicznych objawów niewydolności serca. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu w połączeniu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy otrzymującej placebo (n=6108).¹⁰

W badanej populacji około 90% pacjentów przebyło zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość uczestników otrzymywała badany lek dodatkowo do leczenia konwencjonalnego, obejmującego inhibitory płytek krwi, leki zmniejszające stężenia lipidów i beta-adrenolityki.¹¹

Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem i/lub zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Wyniki badania wykazały, że leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg w połączeniu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) spowodowało:<sup data-drug="Aramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu w połączeniu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu w połączeniu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p12

• Znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9%
• Względne zmniejszenie ryzyka o 20% (95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001)

W podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, całkowite zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiło 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Aramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, całkowite zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiło 2,2%, co odpowiada RRR 22,4% (95% CI [12,0; 31,6]·- p13

Amlodypina – skuteczność w nadciśnieniu tętniczym

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, amlodypina podawana w jednorazowej dawce dobowej powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez pełen okres 24 godzin. Ze względu na opóźniony początek działania, amlodypina nie jest zalecana w leczeniu ostrego nadciśnienia.¹⁴

Amlodypina – skuteczność w chorobie wieńcowej

U pacjentów z chorobą wieńcową, zastosowanie amlodypiny raz na dobę przynosi następujące korzyści kliniczne:¹⁵

• Zwiększenie całkowitej pracy serca
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenie częstości bólów dławicowych
• Zmniejszenie zapotrzebowania na nitroglicerynę

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca została potwierdzona w badaniu CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Było to niezależne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, z udziałem 1997 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.¹⁶

W badaniu tym przez 2 lata 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 pacjentów otrzymywało enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentów otrzymywało placebo, oprócz standardowego leczenia obejmującego statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy. Wyniki badania wskazały, że stosowanie amlodypiny związane było z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.¹⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dane z badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) dostarczają istotnych informacji klinicznych. Badania ONTARGET i VA NEPHRON-D wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku wystąpienia:¹⁸

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również w przypadku stosowania tych grup leków. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

Istotne dane kliniczne pochodzą również z badania ALTITUDE, które zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, w tym:²⁰

• Częstszych zgonów sercowo-naczyniowych
• Częstszych udarów mózgu
• Częstszych ciężkich zdarzeń niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w porównaniu do grupy placebo