Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Apra-swift 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Apra-swift

Arypiprazol, substancja czynna preparatu Apra-swift, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym oceniającym jego bezpieczeństwo. Konwencjonalne badania farmakologiczne, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania klinicznego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne obserwowano wyłącznie przy dawkach lub ekspozycji znacznie przekraczających maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na ograniczony wpływ lub brak znaczenia klinicznego tych obserwacji. Do kluczowych obserwacji należały:²

• Toksyczny wpływ na nadnercza – u szczurów obserwowano zależne od dawki gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych nadnerczy po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach 20-60 mg/kg mc./dobę. Ekspozycja (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym) była 3-10 razy wyższa od ekspozycji występującej u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³
• Zwiększona częstość nowotworów nadnerczy – u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc./dobę zaobserwowano zwiększoną częstość występowania raków nadnerczy oraz skojarzoną częstość występowania gruczolaków lub raków nadnerczy. Ekspozycja (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym) przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.⁴
• Kamica żółciowa – u małp, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach 25-125 mg/kg mc./dobę, stwierdzono kamicę żółciową. Zjawisko to było następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Ekspozycja (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym) była 1-3 razy większa niż u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16-81 razy większa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. Istotne jest, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp w badaniu trwającym 39 tygodni i było znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w badaniach in vitro.⁵

Badania u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych u młodych szczurów i psów, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój, co jest istotną informacją w kontekście potencjalnego stosowania leku u młodszych pacjentów.⁶

Genotoksyczność

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych. Jest to szczególnie istotne w kontekście długotrwałego stosowania leku.⁷

Wpływ na płodność i rozwój

W zakresie wpływu na rozrodczość arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję. Zaobserwowano jednak:⁸

• Toksyczny wpływ na rozwój – stwierdzono zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości oraz możliwy wpływ teratogenny u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC).⁹
• Efekty u królików – u królików obserwowano podobne działania przy ekspozycji 3 i 11 razy przewyższającej wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi.¹⁰
• Toksyczność u ciężarnych samic – toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano po podawaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój, co wskazuje na korelację między toksycznością matczyną a wpływem na rozwój potomstwa.¹¹

Profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Całościowa ocena danych przedklinicznych wskazuje, że arypiprazol zawarty w produkcie Apra-swift (10 mg, 15 mg, 30 mg) wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych. Istotne działania toksyczne obserwowano jedynie przy poziomach ekspozycji znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje kliniczne, co sugeruje odpowiedni margines bezpieczeństwa przy stosowaniu leku zgodnie z zaleceniami.¹²

Szczególne znaczenie mają wyniki badań genotoksyczności i karcinogenności, które nie wykazały istotnego potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego w dawkach stosowanych klinicznie. Wpływ toksyczny na nadnercza i układ rozrodczy występował przy ekspozycjach wielokrotnie wyższych niż terapeutyczne, co zapewnia odpowiedni margines bezpieczeństwa w praktyce klinicznej.¹³