Właściwości farmakodynamiczne leku Apra-swift

Arypiprazol, substancja czynna preparatu Apra-swift, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, określanych jako inne leki przeciwpsychotyczne (kod ATC: N05AX12). ¹

Mechanizm działania

Skuteczność terapeutyczna arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika z jego unikalnego mechanizmu działania receptorowego. Lek wykazuje działanie będące kombinacją częściowego agonizmu wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT1a oraz antagonizmu w stosunku do receptorów serotoninowych 5-HT2a. ²

W badaniach na modelach zwierzęcych, antagonistyczne właściwości arypiprazolu potwierdzono na modelu hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne wykazano na modelu hipoaktywności dopaminergicznej. ³

Arypiprazol charakteryzuje się specyficznym profilem wiązania z receptorami. W warunkach in vitro wykazuje:

• Silne powinowactwo do receptorów:
  • dopaminowych D2 i D3
  • serotoninowych 5-HT1a i 5-HT2a
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów:
  • dopaminowych D4
  • serotoninowych 5-HT2c i 5-HT7
  • adrenergicznych alfa-1
  • histaminowych H1

Dodatkowo wykazuje umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. ⁴

Ta złożona interakcja z różnymi typami receptorów, wykraczająca poza podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych, umożliwia wyjaśnienie niektórych dodatkowych właściwości klinicznych arypiprazolu. ⁵

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały, że arypiprazol w dawkach od 0,5 do 30 mg, podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym, powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. ⁶

Skuteczność kliniczna w schizofrenii u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo (4-6 tygodni) z udziałem 1228 pacjentów z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Badania wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo. ⁷

Arypiprazol jest skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów z wstępną dobrą reakcją na lek. ⁸

W porównawczym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol, prowadzonym przez 52 tygodnie, wykazano podobny odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą reakcją na lek w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Jednak badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%). ⁹

Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne mierniki skuteczności, w tym w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale – Skala Objawów Pozytywnych i Negatywnych) oraz w skali oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazały na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem. ¹⁰

W 26-tygodniowym kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, u pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, stwierdzono w wyniku leczenia arypiprazolem znaczące zmniejszenie częstości nawrotów: 34% w grupie leczonych arypiprazolem wobec 57% w grupie placebo. ¹¹

Wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne

Liczne badania kliniczne wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała. ¹²

W 26-tygodniowym badaniu porównawczym z olanzapiną, przeprowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u 314 dorosłych chorych na schizofrenię, znacząco mniej pacjentów w grupie arypiprazolu wykazało zwiększenie masy ciała o ≥ 7% wobec pomiaru wyjściowego (przyrost o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg). W grupie arypiprazolu było to 13% pacjentów (n = 18), w porównaniu z 33% (n = 45) w grupie olanzapiny. ¹³

Wpływ na stężenia lipidów

Zbiorcza analiza wyników stężeń lipidów z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężeń:

• cholesterolu całkowitego
• triglicerydów
• cholesterolu HDL
• cholesterolu LDL

¹⁴

Wpływ na stężenie prolaktyny

Podczas wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem różnych dawek arypiprazolu (n = 28 242) oceniano stężenia prolaktyny. Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo (0,2%). U pacjentów leczonych arypiprazolem mediana czasu do wystąpienia tego zdarzenia niepożądanego wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni. ¹⁵

Z kolei częstość występowania hipoprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia tego objawu wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni. ¹⁶

Skuteczność w epizodach maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych lub mieszanych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I potwierdzono w szeregu badań klinicznych:

• Dwa 3-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennej dawki u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, z objawami psychotycznymi lub bez nich, oraz z szybką zmianą fazy lub bez niej. Wykazano, że arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych. ¹⁷
• Jedno 3-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, w którym arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo. ¹⁸
• Dwa 12-tygodniowe badania kontrolowane placebo oraz substancjami aktywnymi (lit lub haloperydol) u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, z objawami psychotycznymi lub bez nich. Arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu, a w 12. tygodniu efekt leczenia był porównywalny z litem lub haloperydolem. W 12. tygodniu arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol. ¹⁹
• 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, z objawami psychotycznymi lub bez nich, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy. Dołączenie arypiprazolu jako leku dodatkowego spowodowało większy efekt terapeutyczny w zapobieganiu objawom maniakalnym niż monoterapia litem lub walproinianem. ²⁰

Badania długoterminowe – zapobieganie nawrotom

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (przedłużonym o 74 tygodnie) u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu, lek wykazał większą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom manii. Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. ²¹

Kolejne 52-tygodniowe badanie kontrolowane placebo przeprowadzono u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (w skalach Y-MRS i MADRS z całkowitą liczbą punktów ≤ 12) podczas leczenia skojarzonego arypiprazolem (w dawce 10-30 mg/dobę) z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni. Wykazano, że terapia skojarzona z arypiprazolem:

• Wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko o 46%
• Wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35)
• Nie wykazała przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji

²²

Terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała również przewagę nad placebo w drugorzędowym punkcie oceny, jakim była skala ogólnego wrażenia klinicznego w wersji dla ChAD (CGI-BP – Clinical Global Impression for Bipolar Disorder), oceniająca nasilenie choroby (manii). ²³

W omawianym badaniu pacjenci byli początkowo przydzielani przez badaczy do monoterapii litem lub walproinianem, w celu oceny częściowego braku odpowiedzi. Następnie przez co najmniej 12 tygodni byli stabilizowani za pomocą skojarzenia arypiprazolu i wcześniej stosowanego stabilizatora nastroju. Pacjenci w stabilnym stanie byli losowo przydzielani do grupy kontynuującej stosowanie tego samego stabilizatora nastroju z arypiprazolem lub placebo. ²⁴

W fazie randomizowanej oceniano cztery podgrupy terapii skojarzonej. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju wynosiły:

• Arypiprazol + lit: 16%
• Arypiprazol + walproinian: 18%
• Placebo + lit: 45%
• Placebo + walproinian: 19%

²⁵

Skuteczność i bezpieczeństwo w populacji dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 302 pacjentów w wieku 13-17 lat, z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. Wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo. ²⁶

W analizie podgrupy nastolatków w wieku 15-17 lat, stanowiącej 74% całej włączonej populacji, obserwowano utrzymywanie się efektu terapeutycznego podczas 26-tygodniowego badania prowadzonego metodą próby otwartej. ²⁷

Przeprowadzono również randomizowane, kontrolowane placebo badanie długoterminowe (60-89 tygodni), z udziałem młodzieży ze schizofrenią (n = 146, wiek 13-17 lat). Wykazano statystycznie znamienną różnicę w zakresie odsetka nawrotów objawów psychotycznych pomiędzy grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą otrzymującą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) nawrotu w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879). ²⁸

W analizach w podgrupach wiekowych, współczynnik ryzyka wynosił:

• Uczestnicy w wieku 13-14 lat: HR = 0,495
• Uczestnicy w wieku 15-17 lat: HR = 0,454

Należy jednak zaznaczyć, że ocena współczynnika ryzyka w grupie młodszych uczestników (13-14 lat) nie była precyzyjna ze względu na mniejszą liczebność tej podgrupy (arypiprazol: n = 29, placebo: n = 12), a szeroki przedział ufności (0,151-1,628) uniemożliwiał wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Natomiast 95% przedział ufności dla współczynnika ryzyka w podgrupie starszych uczestników (15-17 lat; arypiprazol: n = 69, placebo: n = 36) wynosił 0,242-0,879, co pozwalało na wyciągnięcie wniosków odnośnie skuteczności leczenia w tej grupie wiekowej. ²⁹

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Arypiprazol oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dzieci i młodzieży (10-17 lat), spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez nich. Pacjenci włączeni do podstawowej analizy skuteczności (n = 139) mieli dodatkowo rozpoznanie ADHD (zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi). ³⁰

Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej w 4. oraz 12. tygodniu w skali manii według Younga (Y-MRS). W dalszych analizach stwierdzono, że przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano istotnej różnicy w stosunku do placebo. ³¹

Należy zaznaczyć, że nie określono skuteczności w zapobieganiu nawrotom zaburzenia. ³²

Najczęstsze zdarzenia niepożądane u pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg arypiprazolu obejmowały:

• zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)
• senność (27,3%)
• ból głowy (23,2%)
• nudności (14,1%)

³³

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w grupie arypiprazolu, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów, u których stosowano placebo. ³⁴

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi badano u pacjentów w wieku 6-17 lat w następujących badaniach klinicznych:

• Dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo:
  • z zastosowaniem zmiennej dawki (2-15 mg/dobę)
  • z zastosowaniem stałej dawki (5, 10 lub 15 mg/dobę)
• Jedno 52-tygodniowe badanie otwarte

³⁵

W badaniach tych dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie co tydzień zwiększano o 5 mg/dobę aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat. ³⁶

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność niż placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale, ABC-I). Jednakże nie ustalono znaczenia klinicznego tej obserwacji. ³⁷

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. ³⁸

W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła:

• u dziewcząt (< 3 ng/ml): 58,7% (27/46)
• u chłopców (< 2 ng/ml): 86,6% (258/298)

³⁹

W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu. ⁴⁰

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po 13-26 tygodniach stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. ⁴¹

Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. wynosiły 35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo; współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie). ⁴²

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wynosił 3,2 kg, natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo. ⁴³

Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym drgawki stanowiły 6% przypadków. ⁴⁴

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a badano w dwóch badaniach klinicznych:

1. 8-tygodniowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą u dzieci i młodzieży w wieku 7-17 lat (arypiprazol: n = 99, placebo: n = 44). Stosowano schemat leczenia ze stałą dawką zależną od masy ciała (od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę, dawka początkowa 2 mg). Pacjenci przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS). Grupa otrzymująca arypiprazol wykazała poprawę mierzoną zmianą wyniku TTS-YGTSS od początku do 8. tygodnia leczenia, która wynosiła:
   • 13,35 punktu w grupie małej dawki (5 mg lub 10 mg)
   • 16,94 punktu w grupie dużej dawki (10 mg lub 20 mg)

   W porównaniu do poprawy odnotowanej u pacjentów otrzymujących placebo, gdzie zmiana wynosiła 7,09 punktu. ⁴⁵

2. 10-tygodniowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą u dzieci i młodzieży w wieku 6-18 lat w Korei Południowej (arypiprazol: n = 32, placebo: n = 29). Stosowano zmienne dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową wynoszącą 2 mg. Pacjenci uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS w pomiarze początkowym. Grupa otrzymująca arypiprazol wykazała poprawę mierzoną zmianą wyniku TTS-YGTSS o 14,97 punktu od początku do 10. tygodnia, w porównaniu do poprawy wynoszącej 9,62 punktu w grupie placebo. ⁴⁶

W obu tych badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę istotny wpływ efektu placebo oraz niejasne skutki terapii w zakresie funkcjonowania psychospołecznego pacjentów. ⁴⁷

Brak jest danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie. ⁴⁸

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. ⁴⁹