Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Ropinirol, substancja czynna leku Aparxon PR, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciw chorobie Parkinsona, a dokładniej do podgrupy leków dopaminergicznych, agonistów dopaminy (kod ATC: N04BC04). Właściwości farmakodynamiczne opisują mechanizm działania leku oraz jego skuteczność kliniczną potwierdzoną w badaniach naukowych.¹

Mechanizm działania

Ropinirol jest nieergolinowym agonistą receptorów dopaminy D2/D3, który wykazuje selektywne działanie pobudzające na receptory dopaminowe zlokalizowane w strukturach prążkowia. Podstawowym mechanizmem terapeutycznym jest łagodzenie skutków niedoboru dopaminy, charakterystycznego dla choroby Parkinsona. Działanie to realizowane jest poprzez bezpośrednią stymulację receptorów dopaminowych w prążkowiu.²

Dodatkowo ropinirol wykazuje działanie hamujące na wydzielanie prolaktyny. Efekt ten jest realizowany poprzez wpływ na obszary podwzgórza i przysadki mózgowej.³

Skuteczność kliniczna

Badania w monoterapii wczesnej fazy choroby

Skuteczność kliniczna ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu została potwierdzona w 36-tygodniowym, podwójnie ślepym, 3-etapowym badaniu krzyżowym. Badanie przeprowadzono z udziałem 161 pacjentów z chorobą Parkinsona we wczesnej fazie. Wyniki wykazały, że ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest nie mniej skuteczny niż ropinirol w postaci tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu.⁴

Pierwszorzędowy punkt oceny końcowej dotyczył określenia różnicy pomiędzy terapiami wyrażonej zmianą w stosunku do wartości wyjściowych części ruchowej Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Parkinsona (UPDRS motor scale). W badaniu ustalono trzypunktowy zakres nie mniejszej skuteczności według części ruchowej UPDRS. Wykazana w punkcie końcowym badania skorygowana średnia różnica pomiędzy terapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu a terapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek powlekanych wyniosła -0,7 punktu (95% przedział ufności: [-1,51, 0,10], p=0,0842).⁵

Warto zauważyć, że po zmianie leczenia na leczenie z wykorzystaniem alternatywnej postaci leku, dokonanej z dnia na dzień, nie zaobserwowano zmiany profilu występowania działań niepożądanych. Jedynie u mniej niż 3% pacjentów stwierdzono konieczność dostosowywania dawki, przy czym wszystkie przypadki dostosowania dawki polegały na jej zwiększeniu o jeden poziom. Co istotne, nie stwierdzono konieczności zmniejszenia dawkowania u żadnego z pacjentów.⁶

Badania w terapii skojarzonej z lewodopą

Przeprowadzono również 24-tygodniowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie grup równoległych zastosowania ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z chorobą Parkinsona, której objawy nie były wystarczająco kontrolowane leczeniem lewodopą. Badanie to wykazało klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną wyższość ropinirolu nad placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, jakim było określenie zmiany czasu trwania okresu „wyłączenie” w stosunku do wartości wyjściowej.<sup data-drug="Aparxon PR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Trwające 24 tygodnie, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, badanie grup równoległych zastosowania ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z chorobą Parkinsona, której objawy nie były wystarczająco kontrolowane leczeniem lewodopą, wykazało klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną wyższość nad placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, określenia zmiany czasu trwania okresu wyłączenie w stosunku do wartości wyjściowej (wykazana średnia różnica -1,7 godziny (95% przedział ufności: [-2,34, -1,09], p7

Wykazana średnia różnica w czasie trwania okresu „wyłączenie” wyniosła -1,7 godziny (95% przedział ufności: [-2,34, -1,09], p<0,0001). Skuteczność terapii została dodatkowo potwierdzona przez drugorzędowe parametry skuteczności:<sup data-drug="Aparxon PR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zostało to poparte drugorzędowymi parametrami skuteczności – zmianą czasu trwania okresu włączenie w stosunku do wartości wyjściowej (+1,7 godziny (95% przedział ufności: [1,06, 2,33], p<0,0001) oraz całkowitego czasu trwania okresu włączenie bez dokuczliwych dyskinez (+1,5 godziny (95% przedział ufności: [0,85, 2,13], p8

• Zmianę czasu trwania okresu „włączenie” w stosunku do wartości wyjściowej: +1,7 godziny (95% przedział ufności: [1,06, 2,33], p<0,0001)
• Całkowity czas trwania okresu „włączenie” bez dokuczliwych dyskinez: +1,5 godziny (95% przedział ufności: [0,85, 2,13], p<0,0001)

Szczególnie istotne jest to, że nie wykazano zwiększenia w stosunku do wartości wyjściowej czasu trwania okresu „włączenie” z dokuczliwymi dyskinezami. Obserwację tę potwierdziły zarówno dane z dzienników prowadzonych przez pacjentów, jak i wyniki oceny według skali UPDRS.⁹

Wpływ na repolaryzację serca

Przeprowadzono szczegółowe badania odstępu QT na grupie zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej, którym podawano ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w dawkach 0,5 mg, 1 mg, 2 mg i 4 mg raz na dobę. Badania te wykazały maksymalne wydłużenie czasu trwania odstępu QT o 3,46 milisekundy przy zastosowaniu dawki 1 mg (estymacja punktowa) w porównaniu do placebo.¹⁰

Górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla największego średniego efektu wynosiła mniej niż 7,5 milisekundy. Należy podkreślić, że wpływ większych dawek ropinirolu na odstęp QT nie został systematycznie oceniony.¹¹

Na podstawie dostępnych danych klinicznych ze szczegółowych badań odstępu QT nie stwierdzono ryzyka wydłużenia odstępu QT po zastosowaniu ropinirolu w dawkach do 4 mg na dobę. Jednakże, ze względu na brak szczegółowych badań odstępu QT po zastosowaniu większych dawek (do 24 mg na dobę), nie można całkowicie wykluczyć ryzyka wydłużenia odstępu QT przy zastosowaniu wyższych dawek leku.¹²

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Podsumowując, ropinirol wykazuje specyficzne działanie na receptory dopaminowe D2/D3 w prążkowiu, co prowadzi do złagodzenia objawów choroby Parkinsona. Lek został przebadany zarówno w monoterapii wczesnej fazy choroby, jak i w terapii skojarzonej z lewodopą, wykazując skuteczność kliniczną w obydwu zastosowaniach. Szczególnie istotne jest to, że forma o przedłużonym uwalnianiu (Aparxon PR) wykazuje skuteczność porównywalną z formą o natychmiastowym uwalnianiu, przy czym profil działań niepożądanych pozostaje niezmieniony. W terapii skojarzonej z lewodopą ropinirol znacząco zmniejsza czas trwania okresów „wyłączenia” i wydłuża czas okresów „włączenia” bez zwiększania dyskinezji. Badania wpływu leku na repolaryzację serca nie wykazały istotnego ryzyka wydłużenia odstępu QT przy dawkach do 4 mg na dobę.¹³