Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina, substancja czynna leku Anzorin, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, a dokładniej do podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05A H03). Wykazuje złożone działanie farmakodynamiczne, działając jako lek przeciwpsychotyczny, przeciwmaniakalny oraz stabilizujący nastrój, co jest związane z jego wpływem na liczne układy receptorowe w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Powinowactwo receptorowe i aktywność przedkliniczna

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazała znaczące powinowactwo (Ki; <100 nM) do szerokiego spektrum receptorów, w tym:²

• Receptory serotoninowe: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptory dopaminowe: D1, D2, D3, D4, D5
• Receptory cholinergiczne: muskarynowe M1-M5
• Receptory adrenergiczne: α1
• Receptory histaminowe: H1

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z jej profilem wiązania do receptorów obserwowanym w warunkach in vitro.³

Szczególnie istotna dla działania przeciwpsychotycznego jest obserwacja, że olanzapina wykazuje większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, zarówno w badaniach in vitro, jak i w modelach in vivo. To większe powinowactwo do receptorów serotoninowych może mieć kluczowe znaczenie dla jej profilu klinicznego.⁴

Wpływ na neurony dopaminergiczne i funkcje motoryczne

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), przy jednoczesnym niewielkim wpływie na drogi w prążkowiu (A9), które są zaangażowane w czynności motoryczne. Ta selektywność działania ma istotne znaczenie kliniczne, pozwalając na osiągnięcie efektu przeciwpsychotycznego przy mniejszym ryzyku występowania zaburzeń motorycznych.⁵

W badaniach przedklinicznych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję – zjawisko wskazujące na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazuje działanie anksjolityczne (przeciwlękowe), co potwierdzono w odpowiednich testach behawioralnych.⁶

Badania obrazowe receptorów mózgowych

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) wykazały większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Jest to zgodne z profilem wiązania obserwowanym w badaniach in vitro.⁷

Dodatkowo, badania obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u pacjentów ze schizofrenią wykazały interesujące różnice w wysyceniu receptorów D2 w prążkowiu w zależności od odpowiedzi na leczenie. U pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną stwierdzono mniejsze wysycenie receptorów D2 niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Poziom wysycenia był natomiast porównywalny do obserwowanego u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.⁸

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Schizofrenia

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w rozległych badaniach klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem przeciwpsychotycznym, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, olanzapina wykazała istotną statystycznie przewagę w redukcji zarówno objawów pozytywnych (takich jak urojenia i halucynacje), jak i negatywnych (takich jak spłycenie afektu, wycofanie społeczne).⁹

Szczególnie interesujące wyniki uzyskano w międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wartość 16,6 punktów w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do stanu początkowego wykazała statystycznie istotną przewagę olanzapiny (-6,0 punktów) nad haloperydolem (-3,1 punktów) w redukcji objawów depresyjnych (p=0,001).¹⁰

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. W badaniach klinicznych oceniających skuteczność olanzapiny w leczeniu epizodów manii lub epizodów mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wykazano, że:¹¹

• Po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność niż placebo i walproinian sodu w zmniejszaniu objawów manii
• Skuteczność olanzapiny była porównywalna z haloperydolem, mierzona odsetkiem pacjentów osiągających remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia¹²
• Dodanie olanzapiny w dawce 10 mg do terapii litem lub walproinianem u pacjentów leczonych tymi lekami przez co najmniej 2 tygodnie skutkowało większą redukcją objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach¹³

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Istotnym aspektem skuteczności olanzapiny jest jej rola w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej (główny punkt końcowy badania). Dodatkowo wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹⁴

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z epizodem manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie losowo przydzielono do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem pod względem zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹⁵

W 18-miesięcznym badaniu pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (litem lub walproinianem), długotrwałe stosowanie olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem nie wykazało statystycznie istotnej przewagi nad monoterapią litem lub walproinianem w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanym zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i epizodach manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie), obejmujących mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. W tych badaniach stosowano olanzapinę w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.¹⁷

Podczas stosowania olanzapiny u młodzieży zaobserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Również zmiany parametrów metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz prolaktyny, były wyraźniejsze u młodzieży niż u dorosłych.¹⁸

Brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tych zmian w długim okresie oraz bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży. Dostępne informacje na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania pochodzą głównie z otwartych, niekontrolowanych badań.¹⁹