Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne olanzapiny, substancji czynnej preparatu Anzorin, dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa jej stosowania. Dane te obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układ hematologiczny, reprodukcję, a także potencjału mutagennego i rakotwórczego. Szczegółowa analiza tych parametrów pozwala na lepsze zrozumienie profilu bezpieczeństwa leku oraz możliwych działań niepożądanych związanych z jego stosowaniem.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej olanzapiny zaobserwowano typowe dla silnych neuroleptyków objawy u gryzoni po podaniu doustnym. Obejmowały one: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Wyznaczona średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy oraz 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazywały tolerancję na pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane u nich kliniczne objawy to:

• Sedacja
• Ataksja
• Drżenia
• Przyspieszenie czynności serca
• Utrudnione oddychanie
• Zwężenie źrenic
• Jadłowstręt

W badaniach toksyczności ostrej u małp, pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Długoterminowe badania toksyczności obejmowały okres do 3 miesięcy u myszy, oraz do 1 roku u szczurów i psów. Główne objawy obserwowane podczas tych badań to:

• Hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego
• Objawy działania antycholinergicznego
• Obwodowe zaburzenia hematologiczne

Zaobserwowano zjawisko tolerancji na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu dużych dawek olanzapiny wskaźniki wzrostu były zmniejszone. U szczurów odnotowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁴

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na obraz krwi był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Efekty te obejmowały:

• Zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy
• Niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów

Warto podkreślić, że nie znaleziono dowodów na działanie cytotoksyczne olanzapiny wobec szpiku kostnego. U psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Istotne jest, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁵

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania teratogennego. Jednakże zaobserwowano inne efekty związane z reprodukcją:

• U szczurów sedacja przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁶

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Przeprowadzone badania nie wykazały potencjału mutagennego ani rakotwórczego olanzapiny. Substancja nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym:

• W testach mutacji w komórkach bakterii
• W testach na ssakach przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.⁷