Właściwości farmakodynamiczne

Amylan (amoksycylina + kwas klawulanowy) należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego, w postaci połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy. Produkt został sklasyfikowany według kodu ATC jako J01CR02.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina stanowi półsyntetyczną penicylinę (antybiotyk beta-laktamowy), której działanie polega na hamowaniu jednego lub więcej enzymów, często zwanych białkami wiążącymi penicylinę (PBP – ang. penicillin-binding proteins). Enzymy te uczestniczą w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, będącego integralnym składnikiem strukturalnym ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórkowej bakterii, co skutkuje lizą komórki i śmiercią drobnoustroju.²

Amoksycylina jest podatna na rozkład przez beta-laktamazy wytwarzane przez oporne bakterie, co ogranicza spektrum jej działania, wykluczając organizmy produkujące te enzymy.³

Kwas klawulanowy to związek o strukturze podobnej do penicylin, należący do grupy beta-laktamów. Jego główna funkcja polega na unieczynnianiu niektórych beta-laktamaz bakteryjnych, co zapobiega degradacji amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie wykazuje klinicznie istotnego działania przeciwbakteryjnego.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym wyznacznikiem skuteczności amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego wzrost bakterii (T>MIC).⁵

Mechanizmy oporności

Zidentyfikowano dwa główne mechanizmy oporności bakterii na amoksycylinę z kwasem klawulanowym:⁶

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są hamowane przez kwas klawulanowy, w tym enzymy klasy B, C i D⁷
• Zmiana struktury białek wiążących penicylinę (PBP), co skutkuje zmniejszeniem powinowactwa leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego⁸

Dodatkowymi czynnikami przyczyniającymi się do rozwoju oporności, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych, mogą być: nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub mechanizmy pompy wyrzutowej.⁹

Wartości graniczne

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).¹⁰

Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego zostało ustalone na poziomie 2 mg/l.¹¹

Interpretacja wyników badań lekowrażliwości

Interpretacja wyników badań lekowrażliwości opiera się na następujących zasadach:

• Wartości graniczne w powyższej tabeli oparte są na wartościach granicznych penicyliny benzylowej. Wrażliwość bakterii ocenia się wnioskując na podstawie wrażliwości na penicylinę benzylową.¹²
• Wrażliwość paciorkowców z grup A, B, C i G na penicyliny określa się na podstawie wrażliwości na penicylinę benzylową (dla wskazań innych niż zapalenie opon mózgowych), z wyjątkiem fenoksymetylopenicyliny i penicylin izoksazolilowych dla paciorkowców grupy B.¹³
• Dla gronkowców należy uwzględnić, że większość z nich wytwarza penicylinazy, a niektóre wykazują oporność na metycylinę. Oba mechanizmy powodują oporność na penicylinę benzylową, fenoksymetylopenicylinę, ampicylinę, amoksycylinę, piperacylinę i tykarcylinę.¹⁴
• Gronkowce wrażliwe na penicylinę benzylową i cefoksytynę można uznać za wrażliwe na wszystkie penicyliny. Natomiast gronkowce oporne na penicylinę benzylową, ale wrażliwe na cefoksytynę są wrażliwe na kombinacje z inhibitorami beta-laktamaz, penicyliny izoksazolilowe i nafcylinę.¹⁵
• Przy stosowaniu leków doustnych należy zachować ostrożność, aby zapewnić odpowiednią ekspozycję w miejscu zakażenia. Gronkowce oporne na cefoksytynę są oporne na wszystkie penicyliny.¹⁶
• Dla paciorkowców z grupy viridans, test przesiewowy z użyciem oksacyliny (1 µg) lub oznaczenie MIC dla penicyliny benzylowej powinny być stosowane do wykluczenia mechanizmów oporności na antybiotyki beta-laktamowe.¹⁷

Częstości występowania oporności

Częstość występowania oporności może różnić się geograficznie i czasowo dla wybranych gatunków drobnoustrojów. Poniżej przedstawiono klasyfikację bakterii w zależności od ich wrażliwości na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.¹⁸

Szczepy zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Gardnerella vaginalis
• Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę)
• Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące
• Paciorkowce z grupy viridans

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Capnocytophaga spp.
• Eikenella corrodens
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Pasteurella multocida

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis
• Fusobacterium nucleatum
• Prevotella spp.

Szczepy z potencjalną opornością nabytą

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris

Szczepy o oporności wrodzonej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter spp.
• Citrobacter freundii
• Enterobacter spp.
• Legionella pneumophila
• Morganella morganii
• Providencia spp.
• Pseudomonas spp.
• Serratia spp.
• Stenotrophomonas maltophilia

Inne drobnoustroje:

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetti
• Mycoplasma pneumoniae

Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę wykazują oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, niezależnie od naturalnej pośredniej wrażliwości i braku nabytego mechanizmu oporności.¹⁹

Należy podkreślić, że w leczeniu zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae oporne na penicyliny nie należy stosować amoksycyliny z kwasem klawulanowym w postaci tabletek (patrz punkty 4.2 i 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego).²⁰

Warto także zauważyć, że w niektórych krajach Unii Europejskiej zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości na amoksycylinę z kwasem klawulanowym u więcej niż 10% izolowanych szczepów bakteryjnych.²¹