Właściwości farmakodynamiczne
Ampril 2,5 mg tabletki 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl, jako przedstawiciel grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), wykazuje złożony mechanizm działania farmakodynamicznego, który przekłada się na jego zastosowanie w różnych jednostkach chorobowych układu sercowo-naczyniowego. Charakterystyka farmakodynamiczna obejmuje zarówno bezpośrednie działanie na układ renina-angiotensyna-aldosteron, jak i szereg efektów hemodynamicznych i metabolicznych obserwowanych w różnych populacjach pacjentów.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, który jest aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, działa poprzez hamowanie enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny (ACE) lub kininaza II. Enzym ten odpowiada za dwa kluczowe procesy w organizmie: konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu naczynioskurczowym) oraz rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia). Hamowanie tych procesów prowadzi do zmniejszenia powstawania angiotensyny II oraz zahamowania degradacji bradykininy, co w efekcie wywołuje rozkurcz naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat pośrednio zmniejsza również wydzielanie tego hormonu.²

Warto zauważyć, że skuteczność inhibitorów ACE, w tym ramiprylu, może być zróżnicowana w zależności od pochodzenia etnicznego pacjenta. U osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się zwykle niską aktywnością reninową osocza) odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest statystycznie mniejsza w porównaniu do pacjentów innych ras.³

Właściwości przeciwnadciśnieniowe

Zastosowanie ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do wyraźnego zmniejszenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, co jest podstawowym mechanizmem jego działania hipotensyjnego. Co istotne, efekt ten nie wiąże się z istotnymi zmianami w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej. Ramipryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, nie wywołując kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca, co stanowi ważną zaletę terapeutyczną.⁴

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki ramiprylu, działanie przeciwnadciśnieniowe zaczyna się ujawniać po 1-2 godzinach, osiągając maksimum po 3-6 godzinach. Zazwyczaj efekt hipotensyjny pojedynczej dawki utrzymuje się przez 24 godziny, co umożliwia wygodne dawkowanie raz na dobę. W przypadku długotrwałej terapii, maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy ujawnia się w pełni po 3-4 tygodniach leczenia. Badania długoterminowe potwierdziły, że skuteczność przeciwnadciśnieniowa ramiprylu utrzymuje się przez co najmniej 2 lata ciągłego stosowania. Istotną cechą ramiprylu jest także brak zjawiska nadciśnienia z odbicia po nagłym przerwaniu leczenia.⁵

Działanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje udokumentowaną skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca klasyfikowaną według skali NYHA (New York Heart Association) w klasach II-IV. Pacjenci w badaniach klinicznych otrzymywali ramipryl jako uzupełnienie standardowej terapii obejmującej leki moczopędne oraz opcjonalnie glikozydy nasercowe. Stosowanie ramiprylu w tej grupie pacjentów prowadziło do korzystnych zmian parametrów hemodynamicznych, takich jak:⁶

• Obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory serca
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, której nasilenie jest jednym z niekorzystnych mechanizmów patofizjologicznych w niewydolności serca.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i ochrona nerek

Znaczenie ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej zostało potwierdzone w dużym, randomizowanym badaniu klinicznym HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). W badaniu tym ramipryl dodawano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym wynikającym z:⁸

• Chorób sercowo-naczyniowych o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie)
• Cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takimi jak:
  • Udokumentowana mikroalbuminuria
  • Nadciśnienie tętnicze
  • Podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego
  • Obniżone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)
  • Palenie papierosów

Wyniki badania HOPE jednoznacznie wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, zarówno analizowanych łącznie jako pierwotny złożony punkt końcowy, jak i rozpatrywanych indywidualnie.⁹

Szczegółowo analizując przedstawione dane, można zauważyć, że ramipryl w porównaniu do placebo wykazał istotną redukcję ryzyka we wszystkich składowych pierwotnego złożonego punktu końcowego:¹⁰

• 20% redukcja ryzyka zawału mięśnia sercowego
• 26% redukcja ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• 32% redukcja ryzyka udaru mózgu

W przypadku drugorzędowych punktów końcowych ramipryl również wykazał istotne korzyści, w tym zmniejszenie ogólnej śmiertelności o 16%, zmniejszenie konieczności rewaskularyzacji o 15% oraz zmniejszenie powikłań związanych z cukrzycą o 16%.¹¹

Działanie nefroprotekcyjne

Działanie nefroprotekcyjne ramiprylu zostało ocenione w dwóch kluczowych badaniach klinicznych: MICRO-HOPE oraz REIN.

Badanie MICRO-HOPE, będące wydzieloną częścią badania HOPE, oceniało wpływ ramiprylu w dawce 10 mg na rozwój nefropatii u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), głównie z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Uczestnicy mieli prawidłowe lub podwyższone ciśnienie tętnicze. Wyniki wykazały, że jawna nefropatia wystąpiła u 6,5% pacjentów w grupie ramiprylu wobec 8,4% w grupie placebo, co odpowiada względnej redukcji ryzyka o 24% (95% CI [3-40], p=0,027).¹²

Badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, zaprojektowanym do oceny wpływu ramiprylu na tempo zmniejszania się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym w wieku 18-70 lat. Badani pacjenci mieli przewlekłą nefropatię niewywołaną cukrzycą, z łagodnym (1-3 g/24h) lub ciężkim (≥3 g/24h) białkomoczem.^{1 i 13}

Podstawowa analiza w podgrupie pacjentów z najcięższym białkomoczem wykazała, że średnie miesięczne tempo obniżania się GFR było istotnie niższe w grupie ramiprylu (-0,54 ml/min/miesiąc) w porównaniu do grupy placebo (-0,88 ml/min/miesiąc), p=0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 ml/min/miesiąc [0,03-0,65], co przekłada się na ochronę około 4 ml/min/rok funkcji filtracyjnej nerek. Dodatkowo, punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) wymagającej dializoterapii lub przeszczepu nerki wystąpił u 23,1% pacjentów w grupie ramiprylu wobec 45,5% w grupie placebo (p=0,02).¹⁴

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II (ARB).¹⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁶

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych, chorobowości czy śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie tętnicze. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne leków z tych grup, wnioski te mają zastosowanie również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁷

Na podstawie tych obserwacji u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Analogiczne wnioski wynikają z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zwiększonej częstości zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek) w grupie otrzymującej aliskiren.¹⁹

Profilaktyka wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano między 3 a 10 dniem po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego.²⁰

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, śmiertelność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, podczas gdy w grupie placebo – 22,6%. Oznacza to bezwzględną redukcję śmiertelności o 5,7 punktów procentowych oraz względne zmniejszenie ryzyka zgonu o 27% (95% przedział ufności [11%-40%]).²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo ramiprylu oceniano w populacji pediatrycznej z nadciśnieniem tętniczym w ramach dwóch randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą.

Pierwsze badanie objęło 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu dostosowane do masy ciała, tak aby osiągnąć stężenie ramiprylatu odpowiadające stężeniom uzyskiwanym u dorosłych przy dawkach 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.²²

Po 4 tygodniach leczenia ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego, natomiast w największej dawce skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Zastosowanie ramiprylu w średniej i dużej dawce prowadziło do istotnego obniżenia zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.²³

Drugie badanie objęło 218 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym) i było zaprojektowane jako 4-tygodniowe badanie odstawiania leku z zastosowaniem coraz większych dawek ramiprylu. Nie zaobserwowano w nim istotnego statystycznie powrotu wartości ciśnienia tętniczego do poziomu wyjściowego, niezależnie od zastosowanej dawki (małej: 0,625-2,5 mg, średniej: 2,5-10 mg lub dużej: 5-20 mg, dostosowanej do masy ciała).²⁴

Na podstawie tych badań stwierdzono, że w populacji pediatrycznej zależność odpowiedzi od dawki ramiprylu nie ma charakteru liniowego.²⁵