Właściwości farmakokinetyczne leku – wprowadzenie

Ramipryl, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Ampril, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych ramiprylu w różnych populacjach pacjentów.^{10 kg.”>1}

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Stężenia maksymalne w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny od przyjęcia leku. Stopień wchłaniania ramiprylu, który oszacowano na podstawie jego wchłaniania zwrotnego z moczu, wynosi co najmniej 56%. Istotnym aspektem farmakokinetyki ramiprylu jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na stopień jego wchłaniania.²

Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylu – ramiprylatu – po doustnym podaniu ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Stężenia maksymalne ramiprylatu, który jest jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiągane są po 2-4 godzinach od przyjęcia leku. Podczas regularnego stosowania ramiprylu raz na dobę w standardowych dawkach, stan stacjonarny w osoczu jest osiągany około czwartego dnia leczenia.³

Dystrybucja ramiprylu

W zakresie dystrybucji ramipryl charakteryzuje się wiązaniem z białkami osocza na poziomie 73%. Natomiast jego aktywny metabolit, ramiprylat, wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu – około 56%. Ta różnica w stopniu wiązania z białkami wpływa na farmakodynamikę obu związków.⁴

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie do ramiprylatu, a następnie do estru diektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego oraz glukuronidów zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu. Procesy te odbywają się głównie w wątrobie przy udziale enzymów z grupy esteraz.⁵

Eliminacja ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Profil eliminacji ramiprylatu z osocza ma charakter wielofazowy. Charakterystyczną cechą ramiprylatu jest jego silne, wysycalne wiązanie z enzymem konwertazy angiotensyny (ACE) oraz powolna dysocjacja od tego enzymu. Te właściwości powodują, że ramiprylat cechuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.⁶

Po wielokrotnym podaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu zależy od zastosowanej dawki i wynosi:

• 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg
• Jest dłuższy dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg)

Ta różnica w okresie półtrwania jest bezpośrednio związana ze zdolnością enzymu konwertazy angiotensyny do wiązania ramiprylatu.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydzielanie nerkowe ramiprylatu. Klirens nerkowy ramiprylatu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny. Konsekwencją tego stanu jest podwyższone stężenie ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Ta zmiana farmakokinetyki powinna być uwzględniona przy ustalaniu dawkowania ramiprylu u pacjentów z niewydolnością nerek.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się opóźniony metabolizm ramiprylu do ramiprylatu. Przyczyną tego zjawiska jest obniżona aktywność esteraz wątrobowych, które odpowiadają za pierwszą fazę metabolizmu ramiprylu. W tej grupie pacjentów stężenie ramiprylu w osoczu jest podwyższone w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Jednakże, mimo tych różnic w farmakokinetyce ramiprylu, stężenia maksymalne ramiprylatu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby pozostają na poziomie porównywalnym do stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Karmienie piersią

Badania dotyczące przenikania ramiprylu do mleka kobiecego wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu (10 mg) nie wykrywa się zarówno ramiprylu, jak i jego metabolitu w mleku kobiecym. Należy jednak podkreślić, że wpływ wielokrotnego podawania ramiprylu na jego stężenie w mleku kobiecym nie został jeszcze w pełni zbadany i pozostaje nieznany.¹⁰

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu był oceniany u 30 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała przekraczającej 10 kg. W badaniach stosowano dawki ramiprylu w zakresie od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała.^{10 kg. Po zastosowaniu dawki od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl było szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu.”>11}

Wyniki tych badań wykazały, że ramipryl u dzieci był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu, podobnie jak u dorosłych. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin od podania leku. Zaobserwowano również silną korelację między klirensem ramiprylatu a masą ciała pacjentów (p <0,01) oraz zastosowaną dawką (p <0,001).<sup data-drug="Ampril 2,5 mg tabletki" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ramiprylat osiągnął maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z masą ciała (p <0,01), jak również z dawką (p 12

Wraz z wiekiem dzieci zaobserwowano zwiększenie zarówno klirensu, jak i objętości dystrybucji w całym zakresie stosowanych dawek. Dawka 0,05 mg/kg masy ciała zastosowana u dzieci pozwoliła osiągnąć stopień ekspozycji porównywalny do obserwowanego u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast podanie dawki 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci spowodowało ekspozycję większą niż u dorosłych przyjmujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.¹³

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych