Mechanizm działania amoksycyliny z kwasem klawulanowym

Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi (2000 mg + 200 mg) należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR02). Działanie tego produktu leczniczego opiera się na synergistycznym połączeniu dwóch składników aktywnych o komplementarnych właściwościach farmakodynamicznych.¹

Amoksycylina jako półsyntetyczna penicylina (antybiotyk beta-laktamowy) działa poprzez hamowanie aktywności enzymów określanych jako białka wiążące penicylinę (PBP), które uczestniczą w szlaku biosyntezy peptydoglikanu. Peptydoglikan stanowi integralny strukturalny składnik ściany komórkowej bakterii. Zahamowanie syntezy tego związku prowadzi do osłabienia ściany komórkowej, co w konsekwencji skutkuje lizą komórki bakteryjnej i jej śmiercią.²

Jednak skuteczność samej amoksycyliny jest ograniczona przez jej podatność na rozkład przez enzymy beta-laktamazy wytwarzane przez oporne szczepy bakterii. Z tego powodu spektrum działania amoksycyliny stosowanej w monoterapii nie obejmuje drobnoustrojów, które produkują te enzymy.³

Kwas klawulanowy, drugi składnik aktywny preparatu, ma strukturę chemiczną podobną do penicylin. Jego główną funkcją jest unieczynnianie niektórych typów beta-laktamaz bakteryjnych, co zapobiega enzymatycznej degradacji amoksycyliny. Dzięki temu mechanizmowi zabezpiecza amoksycylinę przed rozkładem i rozszerza jej spektrum działania. Należy podkreślić, że sam kwas klawulanowy nie wykazuje znaczącego klinicznie działania przeciwbakteryjnego.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Głównym parametrem determinującym skuteczność amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie w miejscu zakażenia utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) dla danego patogenu. Ten wskaźnik jest uznawany za kluczowy wyznacznik efektywności terapeutycznej preparatu.⁵

Mechanizmy oporności bakterii na amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Oporność bakterii na połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym może rozwijać się poprzez różne mechanizmy. Zidentyfikowano dwa główne mechanizmy warunkujące oporność na ten preparat:⁶

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie podlegają inhibicji przez kwas klawulanowy – dotyczy to szczególnie enzymów należących do klasy B, C i D⁷
• Modyfikacja struktury białek wiążących penicyliny (PBP), co skutkuje zmniejszeniem powinowactwa antybiotyku do miejsca docelowego w komórce bakteryjnej⁸

Dodatkowo, nieprzepuszczalność ściany komórkowej bakterii lub aktywne usuwanie leku z komórki poprzez systemy pomp efflux może również powodować oporność lub przyczyniać się do jej występowania. Zjawisko to obserwuje się szczególnie u bakterii Gram-ujemnych.⁹

Wartości graniczne MIC

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Służą one do określania wrażliwości drobnoustrojów na ten antybiotyk w praktyce klinicznej.¹⁰

¹ Opisywane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny. Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego ustalono na poziomie 2 mg/l.
² Opisywane wartości dotyczą stężeń oksacyliny.
³ Wartości graniczne podane w tabeli opierają się na wartościach dla ampicyliny.
⁴ Wartości graniczne dla szczepów opornych (R>8 mg/l) zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, w których występują mechanizmy oporności są określane jako oporne.
⁵ Wartości graniczne podane w tabeli oparte są na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.

Należy zaznaczyć, że występowanie nabytej oporności poszczególnych gatunków bakterii może różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz ulegać zmianom w czasie. Szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących oporności. W sytuacjach, gdy lokalne wzorce oporności mogą podważać skuteczność preparatu w określonych typach zakażeń, wskazane jest zasięgnięcie opinii specjalisty.¹¹

Spektrum przeciwbakteryjne

Gatunki zwykle wrażliwe

Amoksycylina z kwasem klawulanowym wykazuje aktywność wobec szerokiego spektrum patogenów, które można podzielić na następujące grupy:¹²

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis – bakteria powszechnie występująca w przewodzie pokarmowym człowieka, może powodować zakażenia układu moczowego i ran¹³
• Gardnerella vaginalis – związana z bakteryjnym zapaleniem pochwy¹⁴
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) – jeden z głównych patogenów odpowiedzialnych za zakażenia skóry, tkanek miękkich i ran¹⁵
• Streptococcus agalactiae – patogen istotny w zakażeniach okołoporodowych¹⁶
• Streptococcus pneumoniae – główny czynnik etiologiczny zapalenia płuc i zapalenia ucha środkowego¹⁷
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące – powodujące zakażenia górnych dróg oddechowych i skóry¹⁸
• Grupa Streptococcus viridans – stanowiąca część fizjologicznej flory jamy ustnej¹⁹

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Actinobacillus actinomycetemcomitans – związany z chorobami przyzębia²⁰
• Capnocytophaga spp. – bakterie występujące w jamie ustnej²¹
• Eikenella corrodens – patogen obecny w jamie ustnej i górnych drogach oddechowych²²
• Haemophilus influenzae – powodujący zakażenia dróg oddechowych i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych²³
• Moraxella catarrhalis – częsty patogen zakażeń górnych dróg oddechowych²⁴
• Neisseria gonorrhoeae – czynnik etiologiczny rzeżączki²⁵
• Pasteurella multocida – często związana z zakażeniami ran po ukąszeniach zwierząt²⁶

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis – istotny beztlenowy patogen w zakażeniach wewnątrzbrzusznych²⁷
• Fusobacterium nucleatum – związany z zakażeniami jamy ustnej²⁸
• Prevotella spp. – pałeczki beztlenowe powodujące zakażenia różnych układów²⁹

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Dla niektórych gatunków bakterii obserwuje się zróżnicowany poziom wrażliwości, a oporność nabyta może stanowić problem kliniczny:³⁰

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium – gatunek z grupy enterokoków wykazujący naturalnie wyższy poziom oporności na antybiotyki beta-laktamowe niż E. faecalis³¹

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Escherichia coli – powszechna pałeczka jelitowa, częsty czynnik zakażeń układu moczowego³²
• Klebsiella oxytoca – patogen związany z zakażeniami szpitalnymi³³
• Klebsiella pneumoniae – istotny patogen w zakażeniach wewnątrzszpitalnych, w tym zapaleniu płuc³⁴
• Proteus mirabilis – bakteria często powodująca zakażenia układu moczowego³⁵
• Proteus vulgaris – patogen związany z zakażeniami ran i układu moczowego³⁶

Drobnoustroje z wrodzoną opornością

Następujące drobnoustroje wykazują wrodzoną oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, co wyklucza stosowanie tego preparatu w zakażeniach spowodowanych tymi patogenami:³⁷

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter spp. – patogeny szpitalne często związane z zakażeniami u pacjentów w stanie krytycznym³⁸
• Citrobacter freundii – pałeczka jelitowa mogąca powodować zakażenia wewnątrzszpitalne³⁹
• Enterobacter spp. – bakterie odpowiedzialne za zakażenia szpitalne⁴⁰
• Legionella pneumophila – czynnik etiologiczny legionelozy (choroby legionistów)⁴¹
• Morganella morganii – patogen oportunistyczny powodujący zakażenia układu moczowego i ran⁴²
• Providencia spp. – bakterie związane z zakażeniami układu moczowego⁴³
• Pseudomonas spp. – patogeny powodujące zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością⁴⁴
• Serratia spp. – bakterie związane z zakażeniami szpitalnymi⁴⁵

Inne drobnoustroje:

• Chlamydia trachomatis – patogen wewnątrzkomórkowy powodujący zakażenia układu moczowo-płciowego⁴⁶
• Chlamydophila pneumoniae – czynnik etiologiczny atypowego zapalenia płuc⁴⁷
• Chlamydophila psittaci – patogen powodujący ornitozę⁴⁸
• Coxiella burnetti – czynnik etiologiczny gorączki Q⁴⁹
• Mycoplasma pneumoniae – patogen powodujący atypowe zapalenie płuc⁵⁰

Uwagi dodatkowe dotyczące oporności

Należy uwzględnić następujące istotne informacje dotyczące oporności bakterii na preparat amoksycyliny z kwasem klawulanowym:

• Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę należy uznać za oporne również na amoksycylinę z kwasem klawulanowym⁵¹
• Wszystkie szczepy bakterii z opornością na amoksycylinę niewynikającą z wytwarzania beta-laktamaz są również oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym⁵²
• Stosowanie tego preparatu amoksycyliny z kwasem klawulanowym może nie być właściwe w leczeniu zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę⁵³
• W niektórych krajach Unii Europejskiej zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości u więcej niż 10% badanych izolatów⁵⁴