Właściwości farmakokinetyczne amoksycyliny z kwasem klawulanowym

Produkt leczniczy Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 2000 mg amoksycyliny w postaci amoksycyliny sodowej oraz 200 mg kwasu klawulanowego w postaci potasu klawulanianu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego produktu.¹

Wchłanianie

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na zdrowych ochotnikach, którym podawano amoksycylinę z kwasem klawulanowym w dawce 2000 mg + 200 mg w infuzji dożylnej trwającej ponad 30 minut, wykazały następujące parametry farmakokinetyczne.²

Dystrybucja

Z całkowitej ilości produktu leczniczego w osoczu, około 25% kwasu klawulanowego i 18% amoksycyliny wiąże się z białkami osocza. Pozorna objętość dystrybucji została określona na około 0,3-0,4 l/kg dla amoksycyliny i około 0,2 l/kg dla kwasu klawulanowego.³

Po podaniu dożylnym, zarówno amoksycylinę jak i kwas klawulanowy można wykryć w następujących tkankach i płynach ustrojowych:⁴

• Pęcherzyk żółciowy – substancje aktywne przenikają do żółci i tkanek pęcherzyka żółciowego
• Tkanki jamy brzusznej – lek dobrze penetruje do struktur wewnątrzbrzusznych
• Skóra – osiąga stężenia terapeutyczne w tkankach skórnych
• Tkanka tłuszczowa – obie substancje są wykrywalne w adipocytach
• Mięśnie – dobre przenikanie do tkanki mięśniowej
• Płyn maziowy – osiąga stężenia terapeutyczne w stawach
• Płyn otrzewnowy – przenika do przestrzeni otrzewnowej
• Żółć – znaczące stężenia wykrywane w żółci
• Ropa – substancje aktywne przenikają do zbiorników ropnych

Należy podkreślić, że amoksycylina nie przenika w wystarczającym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego, co jest istotną informacją przy planowaniu terapii zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.⁵

Badania na zwierzętach nie wykazały znaczącej retencji tkankowej pochodnych któregokolwiek ze składników produktu leczniczego. Amoksycylina, podobnie jak większość penicylin, przenika do mleka kobiecego. Stwierdzono również, że śladowe ilości kwasu klawulanowego mogą być wykryte w mleku kobiecym.⁶

Metabolizm

Amoksycylina podlega częściowej biotransformacji w organizmie człowieka. Jest wydalana z moczem w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego w ilościach odpowiadających 10-25% dawki początkowej.⁷

Kwas klawulanowy u ludzi jest metabolizowany w znacznym stopniu, a następnie wydalany wieloma drogami:⁸

• Wydalanie z moczem – główna droga eliminacji metabolitów
• Wydalanie z kałem – znacząca część metabolitów jest wydalana drogą jelitową
• Wydalanie przez płuca – część kwasu klawulanowego jest metabolizowana do dwutlenku węgla i wydalana z wydychanym powietrzem

Eliminacja

Główną drogą wydalania amoksycyliny są nerki, natomiast kwas klawulanowy jest eliminowany zarówno przez nerki, jak i w mechanizmach pozanerkowych.⁹

Parametry kinetyczne eliminacji

U zdrowych osób średni okres półtrwania w fazie eliminacji dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym wynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity kształtuje się na poziomie około 25 l/godz.¹⁰

Badania wykazały, że w ciągu pierwszych 6 godzin od momentu podania dożylnego pojedynczej dawki:¹¹

• 60-70% amoksycyliny jest wydalane w postaci niezmienionej
• 40-65% kwasu klawulanowego jest wydalane w postaci niezmienionej

W dłuższym okresie obserwacji (24 godziny) różne badania wykazały, że:¹²

• 50-85% amoksycyliny jest wydalane z moczem
• 27-60% kwasu klawulanowego jest wydalane z moczem

Warto zaznaczyć, że największa ilość kwasu klawulanowego jest wydalana w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu, co wskazuje na szybkie tempo eliminacji tego składnika.¹³

Interakcje wpływające na eliminację

Jednoczesne podanie probenecydu wpływa na farmakokinetykę eliminacji składników leku:¹⁴

• Opóźnia wydalanie amoksycyliny
• Nie wpływa na nerkowe wydalanie kwasu klawulanowego

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Dzieci

Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u dzieci w wieku od około 3 miesięcy do 2 lat jest zbliżony do wartości obserwowanych u dzieci starszych i pacjentów dorosłych.¹⁵

U bardzo małych dzieci, w tym u wcześniaków, w pierwszym tygodniu życia produktu leczniczego nie należy podawać częściej niż dwa razy na dobę. Jest to spowodowane niedojrzałością nerkowej drogi wydalania, co wpływa na procesy eliminacji leku.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, co wymaga szczególnej uwagi przy doborze dawkowania. W tej grupie pacjentów może być przydatne monitorowanie czynności nerek podczas terapii.¹⁷

Wpływ zaburzeń czynnościowych na farmakokinetykę

Zaburzenia czynności nerek

Całkowity klirens surowiczy amoksycyliny z kwasem klawulanowym zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszającej się wydolności nerek. Efekt ten jest bardziej widoczny dla amoksycyliny niż dla kwasu klawulanowego, ponieważ proporcjonalnie większa część amoksycyliny jest wydalana drogą nerkową.¹⁸

Z uwagi na różnice w eliminacji obu składników, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy stosować specjalnie dobrane dawki, które zapobiegają niepożądanej kumulacji amoksycyliny, jednocześnie utrzymując odpowiednie stężenia terapeutyczne kwasu klawulanowego.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas dawkowania produktu. Zalecane jest regularne monitorowanie czynności wątroby w trakcie terapii w celu oceny wpływu leku na funkcje hepatocytów.²⁰