Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Amiodaron Accord

Amiodaron Accord (chlorowodorek amiodaronu 30 mg/ml) jest lekiem przeciwarytmicznym, który wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu ze względu na możliwe poważne działania niepożądane. Przedstawione poniżej ostrzeżenia i środki ostrożności mają kluczowe znaczenie dla bezpiecznego stosowania tego leku.¹

Droga podania i wymagania dotyczące monitorowania

Wstrzyknięcie dożylne amiodaronu jest generalnie odradzane ze względu na ryzyko powikłań hemodynamicznych (ciężkie niedociśnienie, zapaść krążeniowa). Preferowaną drogą podania jest infuzja dożylna. Wstrzyknięcie dożylne powinno być ograniczone wyłącznie do sytuacji nagłych, kiedy inne metody leczenia nie są skuteczne.²

Amiodaron można podawać wyłącznie na oddziale intensywnej opieki i pod stałym nadzorem, obejmującym monitorowanie zapisu EKG i ciśnienia tętniczego. Dawka wynosi około 5 mg/kg masy ciała. Z wyjątkiem przypadków resuscytacji krążeniowo-oddechowej związanej z migotaniem komór, gdy defibrylacja nie jest skuteczna, amiodaron powinien być podawany we wstrzyknięciu dożylnym trwającym co najmniej 3 minuty. Kolejne wstrzyknięcie można powtórzyć nie wcześniej niż po 15 minutach, nawet jeśli przy pierwszym wstrzyknięciu nie została podana dawka maksymalna (ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej zapaści krążeniowej).³

Istotne jest, by nie mieszać innych leków z amiodaronem w tej samej strzykawce oraz nie wstrzykiwać innych leków w ten sam dostęp żylny. Jeżeli konieczne jest przedłużenie leczenia, należy to zrobić w formie infuzji dożylnej.⁴

W przypadku, gdy tylko jest to możliwe, amiodaron podawany dożylnie należy stosować przez centralny dostęp żylny, aby uniknąć reakcji niepożądanych w miejscu podania.⁵

Zaburzenia czynności serca

Podczas stosowania amiodaronu może wystąpić bradykardia zatokowa, która może być cięższa u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów z zaburzeniami czynności węzła zatokowego. Leczenie należy przerwać w przypadku ciężkiej bradykardii lub bloku serca.⁶

Z powodu proarytmogennego działania amiodaronu zgłaszano nowe arytmie lub nasilające się epizody leczonych arytmii, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. W takich przypadkach należy ocenić koniczność przerwania leczenia amiodaronem. Ważne jest rozróżnienie, czy zaburzenie wynika z braku skuteczności leku, jego działania proarytmicznego, czy jest związane z nasileniem zaburzeń rytmu serca. Rzadziej donoszono o działaniu proarytmicznym amiodaronu niż innych leków przeciwarytmicznych, a występuje ono zwykle w obecności czynników wydłużających odstęp QT, takich jak interakcje z lekami i (lub) zaburzenia elektrolitowe.⁷

Pomimo wydłużenia odstępu QT, amiodaron wykazuje małą aktywność wywoływania zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁸

W trakcie długotrwałego leczenia (np. po przejściu na leczenie doustne) powinno się przeprowadzać kontrole kardiologiczne w regularnych odstępach (np. standardowe EKG co 1 miesiąc lub długoterminowe EKG co 3 miesiące oraz jeśli to konieczne, wysiłkowe EKG). Jeśli poszczególne parametry ulegną pogorszeniu, np. jeśli zespół QRS lub odstęp QT zostanie wydłużony o więcej niż 25%, lub odstęp PQ o więcej niż 50%, lub jeśli QT zostanie wydłużony do ponad 500 ms, lub jeśli zwiększy się liczba lub nasilenie zaburzeń rytmu serca, leczenie należy ocenić ponownie.⁹

Pierwotna dysfunkcja przeszczepu (PGD) po przeszczepie serca

W badaniach retrospektywnych stosowanie amiodaronu przed przeszczepem serca u biorcy przeszczepu wykazało zwiększone ryzyko wystąpienia pierwotnej dysfunkcji przeszczepu (PGD, ang. Primary Graft Dysfunction). Jest to zagrażające życiu powikłanie przeszczepu serca, które charakteryzuje się zaburzeniami lewej komory, prawej komory lub zaburzeniami dwukomorowymi i występuje w ciągu pierwszych 24 godzin po przeszczepie, dla której nie ma możliwej do zidentyfikowania wtórnej przyczyny. Ciężka postać PGD może być nieodwracalna.¹⁰

U pacjentów znajdujących się na liście oczekujących na przeszczep serca należy jak najwcześniej przed przeszczepem rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwarytmicznego.¹¹

Ciężka bradykardia i blok serca związane z terapią przeciwwirusową HCV

Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV.¹²

Amiodaron należy podawać pacjentom stosującym schemat zawierający sofosbuwir wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.¹³

Jeśli równoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów:

• W warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania
• Następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia¹⁴

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć leczenie schematem zawierającym sofosbuwir.¹⁵

Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących amiodaron w skojarzeniu ze schematem zawierającym sofosbuwir o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia.¹⁶

Zaburzenia czynności tarczycy

Podczas leczenia amiodaronem lub do kilku miesięcy po jego zakończeniu może wystąpić nadczynność tarczycy. Lekarz powinien zwrócić uwagę na następujące objawy kliniczne, które są zwykle łagodne:

• Utrata masy ciała
• Tachykardia
• Drżenie
• Nerwowość
• Zwiększone pocenie się
• Nietolerancja ciepła
• Nawrót arytmii lub dusznicy bolesnej
• Niewydolność serca¹⁷

Kliniczne rozpoznanie nadczynności tarczycy jest oparte na wyraźnym zmniejszeniu aktywności hormonu TSH mierzonej metodą wysokoczułą oraz wzroście stężeń T3 i T4. W przypadku stwierdzenia nadczynności tarczycy, leczenie produktem Amiodaron Accord należy przerwać. Poprawa wraz z normalizacją wyników badań czynności tarczycy następuje w ciągu kilku miesięcy po zaprzestaniu leczenia.¹⁸

Ciężkie przypadki nadczynności tarczycy (czasami prowadzące do zgonu) wymagają natychmiastowego zastosowania indywidualnego leczenia lekami przeciwtarczycowymi, beta-adrenolitykami i (lub) kortykosteroidami.¹⁹

Monitorowanie czynności tarczycy

Ze względu na ryzyko wystąpienia dysfunkcji tarczycy (nadczynności lub niedoczynności) podczas leczenia produktem Amiodaron Accord, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania czynności tarczycy. Badania te należy regularnie powtarzać w trakcie leczenia i do około roku po zakończeniu leczenia, a pacjentów badać pod kątem klinicznych objawów nadczynności i niedoczynności tarczycy.²⁰

Amiodaron zawiera jod i dlatego może wpływać na wychwyt radiojodu. Niemniej jednak wyniki badań czynnościowych tarczycy (fT3, fT4, TSH mierzony metodą ultraczułą usTSH) są możliwe do interpretacji. Amiodaron hamuje konwersję tyroksyny (T4) do trójjodotyroniny (T3) i może prowadzić do wzrostu stężenia T4 i zmniejszenia stężenia T3 u pacjentów w stadium klinicznej eutyreozy. Taka konfiguracja wyników nie powinna prowadzić do przerwania leczenia.²¹

Objawy mogące wskazywać na niedoczynność tarczycy:

• Przyrost masy ciała
• Wrażliwość na zimno
• Zmęczenie
• Skrajna bradykardia wykraczająca poza objawy, których można się spodziewać w przypadku leczenia lekiem Amiodaron Accord²²

Kliniczne rozpoznanie niedoczynności tarczycy opiera się na stwierdzeniu wyraźnego wzrostu stężenia TSH mierzonego metodą wysokoultraczułą i zmniejszonego stężenia T4. Stadium eutyreozy uzyskuje się zazwyczaj w okresie 1–3 miesięcy od zaprzestania leczenia.²³

W przypadku stwierdzenia niedoczynności tarczycy dawkę amiodaronu należy w miarę możliwości zmniejszyć i (lub) rozpocząć substytucję lewotyroksyną. W niektórych przypadkach może być konieczne przerwanie leczenia produktem Amiodaron Accord.²⁴

Zaburzenia układu oddechowego

Pojawienie się duszności i nieproduktywnego kaszlu może być związane z toksycznym działaniem na płuca, takim jak wystąpienie śródmiąższowego zapalenia płuc lub zapalenie płuc z nadwrażliwości.²⁵

Przed rozpoczęciem leczenia amiodaronem zaleca się wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej i badań czynności płuc. W trakcie długotrwałego leczenia (np. po zmianie na amiodaron przyjmowany doustnie) badania te należy powtarzać co 3-6 miesięcy. U pacjentów z ciężkimi chorobami płuc należy częściej badać czynność płuc, ponieważ tacy pacjenci mają gorsze rokowania w przypadku toksycznego działania amiodaronu na płuca.²⁶

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc po podaniu amiodaronu w postaci dożylnej.²⁷

U pacjentów, u których wystąpią objawy toksyczności płucnej, takie jak duszność wysiłkowa lub związane z ogólnym pogorszeniem stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka), należy wykonać zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej.²⁸

W przypadku śródmiąższowego zapalenia płuc należy ponownie ocenić zasadność leczenia amiodaronem, ponieważ śródmiąższowe zapalenie płuc jest zwykle przemijające, jeżeli terapia lekiem zostanie szybko zakończona (kliniczne objawy zwykle ustępują w ciągu 3 do 4 tygodni, zmiany radiologiczne i poprawa czynności płuc następuje w ciągu kilku miesięcy). Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów.²⁹

W przypadku zapalenia płuc z nadwrażliwości należy przerwać leczenie amiodaronem i rozpocząć leczenie kortykosteroidami.³⁰

Obserwowano bardzo rzadkie przypadki ciężkich powikłań oddechowych, czasem prowadzących do zgonu, występujących zwykle bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych). Może być to związane z interakcją z tlenem podawanym w dużym stężeniu.³¹

Zaburzenia wątroby

Zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie czynności wątroby (oznaczenie aktywności aminotransferaz) zaraz po rozpoczęciu leczenia amiodaronem i regularnie w trakcie leczenia.³²

Zarówno podczas podawania doustnego, jak i dożylnego mogą wystąpić ostre zaburzenia czynności wątroby (w tym ciężka niewydolność komórek wątroby lub czasami niewydolność wątroby prowadząca do zgonu) i przewlekłe zaburzenia czynności wątroby (w przypadku podania dożylnego już w ciągu pierwszych 24 godzin). Dlatego dawkowanie amiodaronu należy zmniejszyć lub zakończyć leczenie, jeśli wzrost aktywności aminotransferaz przekroczy trzykrotność wartości referencyjnych.³³

Kliniczne i biologiczne objawy przewlekłych zaburzeń czynności wątroby wywołanych doustnym podawaniem amiodaronu mogą być minimalne (żółtaczka cholestatyczna, powiększenie wątroby, aktywność aminotransferaz nawet pięciokrotnie przekraczająca wartości referencyjne) i odwracalne po przerwaniu leczenia; zgłaszano jednak przypadki zakończone zgonem.³⁴

Niedawno odnotowano przypadki hepatotoksycznego działania amiodaronu po podaniu dożylnym, które mogły być spowodowane polisorbatem 80 (substancją pomocniczą o właściwościach emulgujących), a nie samym lekiem.³⁵

Zaburzenia oka

Podczas leczenia amiodaronem wskazane są regularne badania okulistyczne, w tym badanie dna oka i lampą szczelinową. W przypadku niewyraźnego lub osłabionego widzenia należy niezwłocznie wykonać pełne badanie okulistyczne, w tym badanie dna oka.³⁶

W przypadku wystąpienia neuropatii nerwu wzrokowego i (lub) zapalenia nerwu wzrokowego należy przerwać leczenie amiodaronem ze względu na możliwość progresji do utraty wzroku.³⁷

Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania amiodaronu mogą wystąpić zagrażające życiu lub nawet prowadzące do zgonu reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Jeśli są obecne przedmiotowe lub podmiotowe objawy SJS lub TEN (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy natychmiast przerwać leczenie amiodaronem.³⁸

Zaburzenia nerwowo-mięśniowe

Amiodaron może powodować neuropatie obwodowe i (lub) miopatie. Zwykle objawy ustępują w ciągu kilku miesięcy po odstawieniu, ale w niektórych przypadkach mogą nie być całkowicie odwracalne.³⁹

Ekspozycja na słońce

Podczas leczenia amiodaronem należy unikać ekspozycji na słońce; dotyczy to również promieniowania UV i solariów. Jeśli nie jest to możliwe, odsłonięte obszary skóry, a zwłaszcza twarz, należy zabezpieczyć maścią o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej. Nawet po zakończeniu leczenia produktem Amiodaron Accord wymagana jest ochrona przeciwsłoneczna przez pewien czas.⁴⁰

Interakcje farmakologiczne

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amiodaronu z następującymi lekami:

• Beta-adrenolityki
• Antagoniści kanału wapniowego zwalniające rytm serca (werapamil, diltiazem)
• Drażniące leki przeczyszczające, które mogą powodować hipokaliemię⁴¹

Szczególne grupy pacjentów i monitorowanie

Należy zachować ostrożność u pacjentów z:

• Niedociśnieniem
• Ciężką niewydolnością oddechową
• Ciężką lub niewyrównaną niewydolnością serca⁴²

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amiodaronu u dzieci. Z tego powodu nie zaleca się stosowania amiodaronu u tych pacjentów.⁴³

Amiodaron do wstrzykiwań zawiera alkohol benzylowy (20 mg/ml), który może powodować reakcje toksyczne i anafilaktyczne u dzieci poniżej 3. roku życia.⁴⁴

Po podaniu dożylnym roztworów zawierających alkohol benzylowy zgłaszano występowanie niewydolności oddechowej prowadzącej do zgonu noworodków (tzw. „gasping syndrome”). Objawy obejmują nagłe wystąpienie niewydolności oddechowej prowadzącej do zgonu, niedociśnienia tętniczego, bradykardii i zapaści sercowo-krążeniowej.⁴⁵

Minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której mogą wystąpić objawy toksyczności, jest nieznana.⁴⁶

Znieczulenie ogólne

Przed zabiegiem chirurgicznym należy poinformować anestezjologa, że pacjent jest leczony amiodaronem.⁴⁷

Monitorowanie parametrów biochemicznych

Podczas leczenia konieczne jest monitorowanie stężenia potasu i aminotransferaz w surowicy.⁴⁸

Hipokaliemia może modyfikować działanie amiodaronu i zwiększać wydłużenie odstępu QT oraz ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Przed rozpoczęciem leczenia amiodaronem należy wyrównać niedobór potasu w surowicy.⁴⁹

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Amiodaron Accord zawiera 200 mg alkoholu benzylowego w każdej 10 ml strzykawce, co odpowiada 20 mg/ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje toksyczne.⁵⁰

Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, ze względu na ryzyko kumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna).⁵¹