Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Amiodaron Accord (amiodaronu chlorowodorek) wykazuje złożony profil interakcji lekowych ze względu na hamowanie przez amiodaron i jego metabolit (deetyloamiodaron) licznych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6) oraz glikoproteiny P. Z uwagi na długi okres półtrwania amiodaronu, interakcje mogą utrzymywać się przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii tym lekiem.¹

Leki, których stosowanie z amiodaronem jest przeciwwskazane

Szczególnie istotne są interakcje z lekami, które mogą wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie amiodaronu z takimi lekami jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko groźnych dla życia zaburzeń rytmu serca.²

Do przeciwwskazanych leków należą:

• Leki przeciwarytmiczne klasy Ia – chinidyna, prokainamid, dyzopiramid³
• Leki przeciwarytmiczne klasy III – sotalol, bretylium⁴
• Inne niż przeciwarytmiczne:
  • Winkamina⁵
  • Erytromycyna (podawana dożylnie), kotrimoksazol, pentamidyna⁶
  • Leki przeciwpsychotyczne: chloropromazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, sulpiryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, amisulpryd i sertindol⁷
  • Lit i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: doksepina, maprotylina, amitryptylina⁸
  • Leki przeciwhistaminowe: terfenadyna, astemizol, mizolastyna⁹
  • Leki przeciwmalaryczne: chinina, meflochina, chlorochina, halofantryna¹⁰
  • Moksyfloksacyna¹¹
  • Inhibitory MAO¹²

Leki wydłużające odstęp QT

Podczas jednoczesnego podawania amiodaronu i jakichkolwiek leków wydłużających odstęp QT należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dla każdego pacjenta należy monitorować wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, ponieważ istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.¹³

Fluorochinolony

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu z fluorochinolonami. Zgłaszano rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QTc z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes lub bez nich u pacjentów przyjmujących tę kombinację leków. Zaleca się unikanie jednoczesnego podawania amiodaronu i fluorochinolonów. Jednoczesne stosowanie z moksyfloksacyną jest bezwzględnie przeciwwskazane.¹⁴

Leki zwalniające czynność serca

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amiodaronu z lekami powodującymi zwolnienie czynności serca, zaburzenia automatyzmu lub przewodzenia serca, takimi jak:

• Beta-adrenolityki
• Antagoniści kanału wapniowego (diltiazem, werapamil)

Taka kombinacja może nasilić działanie chronotropowe ujemne i spowolnić przewodzenie przedsionkowo-komorowe.¹⁵

Leki powodujące hipokaliemię

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu z lekami mogącymi powodować hipokaliemię, ponieważ obniżenie poziomu potasu zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Do tych leków należą:

• Drażniące leki przeczyszczające – należy stosować inne rodzaje środków przeczyszczających¹⁶
• Leki moczopędne stosowane pojedynczo lub w skojarzeniu (np. hydrochlorotiazyd, furosemid)¹⁷
• Kortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo (glikokortkoidy, mineralokortykoidy)¹⁸
• Tetrakozaktyd¹⁹
• Amfoterycyna B podawana dożylnie²⁰

W przypadku stwierdzenia hipokaliemii należy niezwłocznie podjąć działania naprawcze i monitorować odstęp QT w zapisie EKG. Jeśli wystąpią zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, nie należy podawać leków przeciwarytmicznych, zaleca się natomiast wdrożenie stymulacji elektrycznej oraz podanie magnezu dożylnie.²¹

Znieczulenie ogólne

U pacjentów przyjmujących amiodaron, poddawanych znieczuleniu ogólnemu lub otrzymujących tlenoterapię w dużych dawkach, istnieje ryzyko wystąpienia poważnych powikłań, takich jak:²²

• Bradykardia oporna na atropinę
• Niedociśnienie tętnicze
• Zaburzenia przewodzenia
• Zmniejszona pojemność minutowa serca

Opisywano również przypadki zespołu ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS), występujące zwykle bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym. Może to być związane z interakcją amiodaronu z tlenem podawanym w dużym stężeniu. Należy bezwzględnie poinformować anestezjologa o przyjmowaniu amiodaronu przez pacjenta przed wykonaniem zabiegu.²³

Wpływ amiodaronu na inne produkty lecznicze

Substraty glikoproteiny P

Amiodaron hamuje glikoproteinę P, co może prowadzić do zwiększenia narażenia na leki będące substratami tego białka transportowego.²⁴

Digoksyna: Podawanie amiodaronu pacjentom przyjmującym digoksynę powoduje zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu, co może prowadzić do objawów przedawkowania glikozydów nasercowych. Możliwe jest wystąpienie zaburzeń automatyzmu (nasilona bradykardia) i przewodzenia. Zaleca się:²⁵

• Zmniejszenie dawki digoksyny o połowę
• Monitorowanie parametrów klinicznych, biologicznych i EKG
• Obserwację pod kątem objawów toksyczności glikozydów nasercowych

Dabigatran: Jednoczesne stosowanie amiodaronu z dabigatranem wymaga zachowania ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Może być konieczne dostosowanie dawki dabigatranu zgodnie z zaleceniami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego.²⁶

Substraty CYP2C9

Amiodaron zwiększa stężenie w osoczu substratów CYP2C9 poprzez hamowanie tego enzymu. Dotyczy to szczególnie następujących leków:²⁷

Warfaryna i fenprokumon: Podczas jednoczesnego stosowania tych doustnych leków przeciwzakrzepowych z amiodaronem może dojść do nasilenia ich działania, co zwiększa ryzyko krwawienia. Zaleca się:²⁸

• Częstsze kontrolowanie czasu protrombinowego podczas terapii i po jej zakończeniu
• Odpowiednie zmniejszenie dawki warfaryny lub fenprokumonu

Fenytoina: Jednoczesne stosowanie fenytoiny i amiodaronu może prowadzić do przedawkowania fenytoiny i wystąpienia objawów neurologicznych. W przypadku pojawienia się objawów przedawkowania (zaburzenia widzenia, drżenie, zawroty głowy) należy:²⁹

• Zmniejszyć dawkę fenytoiny
• Oznaczyć stężenie fenytoiny w osoczu

Substraty CYP2D6

Flekainid: Ponieważ flekainid jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, amiodaron poprzez hamowanie tego enzymu może znacząco zwiększać stężenie flekainidu w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się:³⁰

• Zmniejszenie dawki flekainidu o 50%
• Ścisłe monitorowanie stanu pacjenta pod kątem działań niepożądanych
• Kontrolowanie stężenia flekainidu w osoczu

Substraty CYP3A4

Amiodaron jest inhibitorem wątrobowego mikrosomalnego enzymu CYP3A4, co może skutkować nieoczekiwanie wysokim stężeniem w osoczu leków metabolizowanych przez ten enzym.³¹

Cyklosporyna: Przy jednoczesnym stosowaniu z amiodaronem stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się nawet dwukrotnie. Aby utrzymać stężenie cyklosporyny w zakresie terapeutycznym, konieczne może być zmniejszenie jej dawki.³²

Statyny: Ryzyko toksycznego działania na mięśnie (miopatia, rabdomioliza) jest większe podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4 (symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna). Podczas terapii amiodaronem zaleca się stosowanie statyn niemetabolizowanych przez CYP3A4.³³

Inne leki metabolizowane przez CYP3A4, których stężenie może wzrosnąć podczas jednoczesnego stosowania z amiodaronem:³⁴

• Lidokaina
• Syrolimus
• Takrolimus
• Syldenafil
• Fentanyl
• Midazolam
• Triazolam
• Antybiotyki makrolidowe (np. klarytromycyna)
• Dihydroergotamina
• Ergotamina
• Kolchicyna

Interakcje z substratami innych enzymów CYP P450

Badania in vitro wykazały, że amiodaron i jego główny metabolit mogą również hamować enzymy CYP1A2, CYP2C19 i CYP2D6. Przewiduje się, że podawanie amiodaronu jednocześnie z lekami, których metabolizm zależy od tych enzymów, może zwiększać stężenie tych leków w surowicy.³⁵

Wpływ innych produktów leczniczych na amiodaron

Inhibitory CYP3A4 i CYP2C8 mogą hamować metabolizm amiodaronu i zwiększać narażenie organizmu na ten lek. Podczas leczenia amiodaronem zaleca się unikanie inhibitorów CYP3A4, takich jak sok grejpfrutowy i niektóre leki. Podczas doustnej terapii amiodaronem należy unikać spożywania soku grejpfrutowego.³⁶

Interakcje z sofosbuwirem

Jednoczesne podawanie amiodaronu ze schematami leczenia zawierającymi sofosbuwir może prowadzić do ciężkiej objawowej bradykardii. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się ścisłe monitorowanie pracy serca.³⁷

Interakcje amiodaronu z alkoholem

Interakcja między amiodaronem a alkoholem może mieć istotne znaczenie kliniczne. Amiodaron Accord zawiera jako substancję pomocniczą alkohol benzylowy (każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mg/ml alkoholu benzylowego).³⁸

Spożywanie alkoholu etylowego podczas terapii amiodaronem może prowadzić do:

• Nasilenia działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy – alkohol może potęgować działanie sedatywne, które jest jednym z możliwych działań niepożądanych amiodaronu
• Zwiększonego ryzyka hepatotoksyczności – zarówno amiodaron, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może zwiększać obciążenie tego narządu i ryzyko uszkodzenia hepatocytów
• Potencjalnego wpływu na metabolizm amiodaronu – alkohol może wpływać na aktywność enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A4, który bierze udział w metabolizmie amiodaronu
• Zwiększonego ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego – alkohol może nasilać efekt wazodylatacyjny i potencjalnie prowadzić do hipotensji

Z uwagi na powyższe interakcje oraz długi okres półtrwania amiodaronu w organizmie, zaleca się znaczne ograniczenie lub całkowite unikanie spożywania napojów alkoholowych zarówno podczas terapii amiodaronem, jak i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu.

Tabela interakcji amiodaronu z innymi lekami