Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Amiodaron Accord

Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem amiodaronu dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Analizie poddano skutki wielokrotnego podawania substancji w badaniach toksyczności, potencjał genotoksyczny, właściwości fototoksyczne oraz wpływ na rozrodczość i rozwój.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano kilka istotnych zmian narządowych. Amiodaron powodował uszkodzenie płuc, które objawiało się przede wszystkim pod postacią zwłóknienia i fosfolipidozy. Efekty te zaobserwowano u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, w tym u chomików, szczurów i psów. Mechanizm toksycznego wpływu na płuca wiąże się z powstawaniem wolnych rodników oraz zaburzeniami w procesach wytwarzania energii komórkowej.²

Poza zmianami w płucach, amiodaron wykazywał również hepatotoksyczność – uszkodzenie wątroby stwierdzono u szczurów, psów, świń oraz pawianów. Ponadto substancja pośrednio wpływała na metabolizm lipidów w surowicy poprzez wywoływanie zmian w stężeniach hormonów tarczycy w osoczu.³

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego amiodaronu obejmowała badania in vitro (test Amesa) oraz in vivo (test mikrojądrowy na komórkach szpiku kostnego myszy). Oba testy dały wyniki negatywne, co sugeruje brak bezpośredniego działania mutagennego substancji.⁴

Właściwości fototoksyczne

Chlorowodorek amiodaronu wykazuje silne właściwości fototoksyczne. Pod wpływem promieniowania UV w obecności tej substancji powstają cytotoksyczne wolne rodniki, co prowadzi nie tylko do ostrych reakcji fototoksycznych, ale również do uszkodzeń DNA (fotomutagenność) i potencjalnych skutków fotokarcynogennych. Należy zaznaczyć, że te potencjalnie ciężkie działania niepożądane nie zostały dotychczas zbadane eksperymentalnie, dlatego dokładny potencjał fotomutagenny i fotokarcynogenny amiodaronu pozostaje nieznany.⁵

Potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badanie rakotwórczości przeprowadzone na szczurach wykazało, że amiodaron powoduje istotny klinicznie wzrost liczby guzów pęcherzykowych tarczycy (gruczolaków i/lub raków) u osobników obu płci. Ze względu na brak działania mutagennego, przypuszcza się, że do indukcji nowotworów dochodzi raczej w wyniku mechanizmu epigenetycznego niż genotoksycznego.⁶

U myszy nie odnotowano powstawania nowotworów, zaobserwowano natomiast zależny od dawki rozrost pęcherzykowy tarczycy. Działanie amiodaronu na tarczycę u szczurów i myszy wynika najprawdopodobniej z jego wpływu na syntezę i/lub uwalnianie hormonów tarczycy. Istotne jest podkreślenie, że znaczenie tych obserwacji w odniesieniu do ludzi jest oceniane jako małe.⁷

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzonych na szczurach wykazano, że amiodaron może wywierać niekorzystny wpływ na płodność oraz rozwój pourodzeniowy. W klinicznie istotnych dawkach amiodaron wykazywał działanie embriotoksyczne u szczurów i królików, nie stwierdzono jednak działania teratogennego u tych gatunków.⁸