Właściwości farmakodynamiczne amiodaronu

Amiodaron Accord (30 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji) zawiera jako substancję czynną chlorowodorek amiodaronu. Pod względem klasyfikacji farmakoterapeutycznej amiodaron należy do leków nasercowych, przeciwarytmicznych klasy III (kod ATC: C01BD01). Jest on dwujodową pochodną benzofuranu, która wykazuje wielokierunkowe działanie na elektrofizjologię mięśnia sercowego.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania amiodaronu polega na hamowaniu czynności kanałów potasowych K+ w sercu, szczególnie szybkiego komponentu opóźnionego potasowego prądu prostującego (IKr). Dzięki temu lek wydłuża czas trwania potencjału czynnościowego w miocytach przedsionkowych i komorowych. To działanie skutkuje wydłużeniem okresu refrakcji potencjału czynnościowego, co prowadzi do hamowania arytmii ektopowych i nawrotnych oraz wydłużenia odstępu QTc w zapisie EKG.²

Amiodaron wykazuje również działanie wielokierunkowe, wpływając na inne kanały jonowe w sercu:

• Hamuje kanały sodowe Na+ (efekt klasy I)
• Hamuje kanały wapniowe Ca2+ (efekt klasy IV)

Hamowanie kanałów wapniowych może prowadzić do spowolnienia przewodzenia w węźle zatokowo-przedsionkowym i przedsionkowo-komorowym.³

Warto podkreślić, że podczas długotrwałego podawania amiodaronu obserwuje się dodatkowy mechanizm działania. Lek ten hamuje migrację kanałów jonowych z retikulum endoplazmatycznego do błony komórkowej w kardiomiocytach, co może wpływać na jego działanie elektrofizjologiczne przy długotrwałym stosowaniu.⁴

Efekty farmakodynamiczne

Amiodaron działa jako niekompetycyjny antagonista zarówno receptorów beta-, jak i alfa-adrenergicznych. To działanie przekłada się na istotne efekty hemodynamiczne:

• Rozszerzenie tętnic wieńcowych
• Rozszerzenie naczyń obwodowych
• Obniżenie ciśnienia tętniczego

Właściwości beta-adrenolityczne amiodaronu skutkują ujemnym działaniem inotropowym (zmniejszenie siły skurczu), chronotropowym (zmniejszenie częstości rytmu serca) i dromotropowym (spowolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego).⁵

Wpływ na funkcje tarczycy

Niektóre działania amiodaronu przypominają skutki niedoczynności tarczycy. Wynika to z zahamowania syntezy hormonu tarczycy przez lek. Amiodaron jest silnym inhibitorem aktywności 5′-monodejodynazy jodotyroniny, która jest głównym enzymem konwertującym tyroksynę (T4) do trijodotyroniny (T3).⁶

W badaniach na szczurach obserwowano następujące zmiany parametrów hormonalnych po podaniu amiodaronu:

• Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (TSH) w surowicy
• Zwiększenie stężenia tyroksyny (T4) w surowicy
• Zwiększenie stężenia trijodotyroniny odwrotnej (rT3) w surowicy
• Zmniejszenie stężenia trijodotyroniny (T3) w surowicy

Zmiany te są wynikiem zahamowania dejodynacji T4 do T3. Działanie przeciwtarczycowe amiodaronu może przyczyniać się do jego działania elektrofizjologicznego na serce.⁷

Metabolity aktywne

Główny metabolit amiodaronu, N-deetyloamiodaron, wykazuje wpływ elektrofizjologiczny na serce podobny do substancji macierzystej. Oznacza to, że efekt terapeutyczny może być częściowo związany również z działaniem tego metabolitu.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zatrzymanie krążenia w warunkach pozaszpitalnych

Bezpieczeństwo i skuteczność amiodaronu podawanego dożylnie u pacjentów z zatrzymaniem krążenia w warunkach pozaszpitalnych, w wyniku migotania komór odpornego na defibrylację, oceniano w dwóch kluczowych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą:⁹

• Badanie ARREST – porównujące amiodaron z placebo
• Badanie ALIVE – porównujące amiodaron z lidokainą

Pierwszorzędowym punktem końcowym obu badań była liczba pacjentów, którzy przeżyli do momentu przyjęcia do szpitala.¹⁰

Badanie ARREST

W badaniu ARREST uczestniczyło 504 pacjentów z pozaszpitalnym zatrzymaniem krążenia w wyniku migotania komór lub częstoskurczu komorowego bez tętna, który był oporny na 3 lub więcej defibrylacji i epinefrynę. Pacjentów randomizowano do dwóch grup:¹¹

• Grupa amiodaronu (246 pacjentów): 300 mg amiodaronu rozcieńczonego w 20 ml glukozy 5% w szybkim wstrzyknięciu do żyły obwodowej
• Grupa placebo (258 pacjentów)

Wyniki badania ARREST wykazały, że amiodaron znacząco zwiększył szanse resuscytacji i hospitalizacji. Spośród 197 pacjentów (39%), którzy przeżyli transport do szpitala:¹²

• 44% w grupie leczonej amiodaronem
• 34% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,03)

Po skorygowaniu o inne niezależne czynniki prognostyczne, skorygowany współczynnik przeżycia do momentu przyjęcia do szpitala wynosił 1,6 (95% przedział ufności, 1,1 – 2,4; p = 0,02) w grupie otrzymującej amiodaron w porównaniu z grupą placebo.¹³

Bezpieczeństwo stosowania amiodaronu w porównaniu z placebo:

• Niedociśnienie: 59% vs 25% (p = 0,04)
• Bradykardia: 41% vs 25% (p = 0,004)

Częstość występowania niedociśnienia i bradykardii była większa u pacjentów otrzymujących amiodaron niż u pacjentów otrzymujących placebo.¹⁴

Badanie ALIVE

W badaniu ALIVE uczestniczyło 347 pacjentów z migotaniem komór opornym na trzy defibrylacje, epinefrynę podaną dożylnie i kolejną defibrylację lub z migotaniem komór nawracającym po początkowej udanej defibrylacji. Pacjentów randomizowano do dwóch grup:¹⁵

• Grupa amiodaronu (180 pacjentów): 5 mg/kg szacowanej masy ciała, rozpuszczone w 30 ml 5% glukozy + placebo odpowiadające lidokainie
• Grupa lidokainy (167 pacjentów): 1,5 mg/kg w stężeniu 10 mg/ml + placebo odpowiadające amiodaronowi, zawierające ten sam rozpuszczalnik (polisorbat 80)

Wyniki badania ALIVE wykazały, że w przypadku podania amiodaronu uzyskano istotny wzrost szans na skuteczną resuscytację i przyjęcie do szpitala:¹⁶

• 22,8% w grupie otrzymującej amiodaron (41 spośród 180 pacjentów)
• 12% w grupie otrzymującej lidokainę (20 spośród 167 pacjentów), p=0,009

Po skorygowaniu o inne czynniki wpływające na prawdopodobieństwo przeżycia, skorygowany współczynnik przeżycia do momentu przyjęcia do szpitala wynosił 2,49 (95% przedział ufności, 1,28-4,85; p=0,007).¹⁷

Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami otrzymującymi amiodaron i lidokainę w zakresie odsetka pacjentów, którzy wymagali leczenia bradykardii z zastosowaniem atropiny lub leczenia presyjnego z zastosowaniem dopaminy, lub w zakresie odsetka chorych, którzy otrzymali lidokainę w badaniu otwartym.¹⁸

Odsetek pacjentów, u których po defibrylacji utrzymało się zatrzymanie krążenia po podaniu pierwszego badanego leku, był istotnie większy w grupie otrzymującej lidokainę (28,9%) niż w grupie otrzymującej amiodaron (18,4%), p=0,04.¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży. Jednak w opublikowanych badaniach bezpieczeństwo amiodaronu oceniano u 1118 pacjentów pediatrycznych, z różnego typu zaburzeniami rytmu serca.²⁰

W badaniach klinicznych u pacjentów pediatrycznych stosowano następujące schematy dawkowania:

Podanie doustne u dzieci

• Dawka nasycająca: 10 do 20 mg/kg masy ciała/dobę przez 7 do 10 dni (lub 500 mg/m² powierzchni ciała/dobę, jeśli przeliczano na m²)
• Dawka podtrzymująca: należy zastosować najmniejszą dawkę skuteczną; w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta można zastosować dawki w zakresie od 5 do 10 mg/kg masy ciała/dobę (lub 250 mg/m² powierzchni ciała/dobę, jeśli przeliczano na m²)

Podanie dożylne u dzieci

• Dawka nasycająca: 5 mg/kg masy ciała przez 20 minut do 2 godzin
• Dawka podtrzymująca: 10 do 15 mg/kg masy ciała/dobę przez kilka godzin do kilku dni

W razie konieczności można jednocześnie rozpocząć leczenie doustne, stosując zwykłą dawkę nasycającą.²¹