Właściwości farmakokinetyczne
Akis 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne leku Akis – wprowadzenie

Akis to preparat zawierający jako substancję czynną diklofenak sodowy, dostępny w trzech stężeniach: 25 mg/ml, 50 mg/ml oraz 75 mg/ml, w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Produkt charakteryzuje się klarownym do lekko bursztynowego, przezroczystym roztworem, przeznaczonym do podania domięśniowego, podskórnego oraz dożylnego.¹

Wchłanianie diklofenaku

Farmakokinetyka diklofenaku sodowego różni się znacząco w zależności od drogi podania. Poniżej przedstawiono szczegółowe parametry wchłaniania dla różnych dróg podania.²

Podanie domięśniowe

Po domięśniowym podaniu Akis w stężeniu 75 mg/ml, wchłanianie leku przebiega szybko. Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 2,603 ± 0,959 µg/ml (co odpowiada około 8 µmol/l) i jest osiągane po zaledwie 34 minutach od iniekcji. Pole pod krzywą stężenia (AUC₀-ₜ) wynosi 250,07 ± 46,89 µg/ml·min. W badaniach porównawczych z preparatem Voltarol (75 mg/3 ml) podawanym domięśniowo, mediana Cmax wynosiła 2,242 ± 0,566 µg/ml i była osiągana po 27 minutach, przy AUC₀-ₜ równym 246,70 ± 39,74 µg/ml·min.³

Istotne jest, że AUC po podaniu domięśniowym jest w przybliżeniu ponad dwukrotnie większe w porównaniu do podania doustnego lub doodbytniczego, co wynika z ominięcia efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.⁴

Podanie podskórne

Wchłanianie po podaniu podskórnym Akis w dawce 75 mg/ml również przebiega szybko. Mediana maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) wynosi 2,138 ± 0,646 µg/ml i jest osiągana po 40 minutach. Pole pod krzywą stężenia (AUC₀-ₜ) wynosi 261,94 ± 53,29 µg/ml·min. W badaniach porównawczych z domięśniowym podaniem Voltarolu, AUC i Cmax po podaniu podskórnym dawki 75 mg Akis wykazały biorównoważność z domięśniowo podaną dawką 75 mg/3 ml Voltarolu.⁵

Podobnie jak w przypadku podania domięśniowego, AUC po podaniu podskórnym jest w przybliżeniu ponad dwukrotnie większe w porównaniu do podania doustnego lub doodbytniczego, ze względu na ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia.⁶

W badaniach wykazano liniowość dawki względem AUC i Cmax w przypadku podskórnego podania diklofenaku. Jednakże zaobserwowano brak liniowej zależności pomiędzy Cmax a dawką, co odzwierciedlają średnie wartości Cmax: 1 090 ng/ml, 1 648,9 ng/ml i 1 851,1 ng/ml odpowiednio po dawkach Akis 25 mg, 50 mg i 75 mg.⁷

Podanie dożylne w bolusie

Wchłanianie po podaniu dożylnym w bolusie preparatu Akis w dawce 75 mg/ml następuje natychmiastowo, a mediana maksymalnego stężenia w osoczu osiąga wartość około 16,505 ± 2,829 µg/ml już w ciągu 3 minut od podania.⁸

W badaniach porównawczych, w których diklofenak mierzono w osoczu do 8 godzin po podaniu, preparat Akis 75 mg/ml w dożylnym bolusie okazał się być biorównoważny w stosunku do ampułki Voltarol 75 mg/3 ml podawanej jako 30-minutowa infuzja dożylna (100 ml) pod względem ekspozycji ogólnoustrojowej. Wartości AUC₀-ₜ wynosiły odpowiednio 5193,46 ± 1285 ng/ml·h dla Akis i 4584,13 ± 1014,20 ng/ml·h dla Voltarolu, przy czym Akis charakteryzował się znacznie większą szybkością wchłaniania (Cmax dla wlewu Voltarol 75 mg/3 ml wynosiła 6,177 ± 1,051 μg/ml).⁹

Dodatkowo, stężenie diklofenaku w osoczu (Cmax) po podaniu Akis w dożylnym bolusie okazało się porównywalne do opisanego w literaturze podobnego roztworu zawierającego diklofenak sodu i hydroksylo-propylo-ß-cyklodekstryny do wstrzykiwań (Dyloject® 75 mg/2 ml, Javelin Pharm. Ltd., Wielka Brytania) podawanym tą samą drogą (Cmax: 15,147 ± 2,829 μg/ml).¹⁰

Podobnie jak w przypadku innych dróg podania parenteralnego, AUC diklofenaku po podaniu dożylnym w bolusie jest około dwukrotnie większe w porównaniu do podawania doustnego lub doodbytniczego, ze względu na ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia.¹¹

Dystrybucja diklofenaku w organizmie

Diklofenak sodowy charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99,7%. Głównym białkiem wiążącym jest albumina, odpowiedzialna za 99,4% wiązania leku.¹²

Istotną cechą farmakokinetyczną diklofenaku jest jego zdolność do przenikania do płynu maziowego stawów. Maksymalne stężenie w płynie maziowym występuje po 2 do 4 godzin od osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi. Okres półtrwania w fazie eliminacji z płynu maziowego wynosi od 3 do 6 godzin, co jest dłuższe niż półokres eliminacji z osocza.¹³

Warto zauważyć, że już 2 godziny po osiągnięciu wartości maksymalnych w osoczu krwi, stężenie diklofenaku w płynie maziowym osiąga większe wartości w porównaniu do osocza i stan ten utrzymuje się przez maksymalnie 12 godzin. Ta charakterystyka farmakokinetyczna ma istotne znaczenie kliniczne przy leczeniu schorzeń reumatycznych.¹⁴

Metabolizm diklofenaku

Metabolizm diklofenaku przebiega wielokierunkowo i obejmuje następujące procesy:¹⁵

• Glukuronidacja niezmienionej cząsteczki – proces ten zachodzi częściowo, nie jest główną drogą metabolizmu
• Hydroksylacja (pojedyncza lub wielokrotna) oraz metoksylacja – główne szlaki metaboliczne, prowadzące do powstania kilku pochodnych fenolowych
• Sprzęganie pochodnych fenolowych z kwasem glukuronowym – większość metabolitów fenolowych zostaje przekształcona do postaci koniugatów glukuronidowych

W wyniku metabolizmu powstają dwie pochodne fenolowe, które wykazują aktywność biologiczną, jednak ich siła działania jest znacznie mniejsza niż macierzystego diklofenaku.¹⁶

Eliminacja diklofenaku

Parametry farmakokinetyczne eliminacji diklofenaku są następujące:¹⁷

• Całkowity klirens układowy diklofenaku w osoczu: 263 ± 56 ml/min (średnia wartość ± SD)
• Końcowy okres półtrwania w osoczu: 1-2 godziny
• Okres półtrwania pochodnych: cztery z pochodnych, w tym dwie aktywne, mają również krótki okres półtrwania w osoczu, wynoszący 1-3 godziny

Diklofenak jest wydalany z organizmu następującymi drogami:¹⁸

• Droga nerkowa: około 60% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci:
  • koniugatów glukuronidowych
  • niezmienionych cząsteczek diklofenaku (mniej niż 1% produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej)
  • metabolitów, z których większość jest przekształcana do koniugatów glukuronowych
• Droga wątrobowa: pozostała część dawki (około 40%) ulega wydaleniu w postaci metabolitów z żółcią w kale

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano istotnych różnic zależnych od wieku w zakresie wchłaniania, metabolizmu czy wydalania diklofenaku. Farmakokinetyka leku u pacjentów w podeszłym wieku jest porównywalna z młodszymi grupami wiekowymi.¹⁹

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badania farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki według typowego schematu dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek nie wykazały występowania kumulacji niezmienionej substancji czynnej.²⁰

Jednakże, u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) stężenie hydroksypochodnych diklofenaku w osoczu obliczone w stanie równowagi dynamicznej jest około 4 razy większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pomimo to, metabolity te są ostatecznie wydalane z żółcią, co zmniejsza ryzyko ich potencjalnej toksyczności.²¹

Pacjenci z chorobą wątroby

Kinetyka i metabolizm diklofenaku są takie same u pacjentów ze zdrową wątrobą i u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u tych pacjentów.²²

Porównanie parametrów farmakokinetycznych dla różnych dróg podania