Właściwości farmakodynamiczne
Agen 10 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne amlodypiny

Amlodypina, substancja czynna produktu leczniczego Agen 10, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów wapnia, a dokładniej do wybiórczych antagonistów wapnia o dominującym działaniu naczyniowym (kod ATC: C08CA01). Jest antagonistą napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyny (powolny inhibitor kanału wapniowego), którego głównym mechanizmem działania jest hamowanie przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz komórek błony mięśniowej naczyń.¹

Mechanizm działania hipotensyjnego

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze amlodypiny wynika bezpośrednio z jej wpływu na zmniejszenie napięcia mięśni gładkich ścian naczyń krwionośnych. Podawanie amlodypiny raz na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wywołuje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez cały 24-godzinny okres obserwacji. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie powoduje gwałtownego spadku ciśnienia tętniczego.²

Działanie przeciwdławicowe

Dokładny mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej podczas stosowania amlodypiny nie został dotychczas w pełni poznany, jednak wiadomo, że amlodypina zmniejsza niedotlenienie mięśnia sercowego poprzez dwa główne mechanizmy:³

• Rozszerzanie tętniczek przedwłosowatych, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego (obciążenia następczego). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, działanie to zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.⁴
• Rozszerzanie dużych tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia. To działanie zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (dławica piersiowa Prinzmetala).⁵

U pacjentów z dławicą piersiową podawanie amlodypiny w jednej dawce dobowej przynosi szereg korzyści klinicznych, w tym:⁶

• Wydłużenie czasu możliwego do wykonania wysiłku fizycznego
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego
• Wydłużenie czasu do obniżenia o 1 mm odcinka ST
• Zmniejszenie częstości występowania napadów dławicowych
• Zmniejszenie zapotrzebowania na glicerolu triazotan

Profil metaboliczny i zastosowanie w specjalnych grupach pacjentów

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnego wpływu na parametry metaboliczne oraz brak zmian w profilu lipidowym osocza. Dzięki temu amlodypinę można bezpiecznie stosować u pacjentów ze schorzeniami współistniejącymi, takimi jak astma, cukrzyca i dna moczanowa.⁷

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność

Badanie CAMELOT u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca została oceniona w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo – CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). W badaniu uczestniczyło 1997 pacjentów, którzy przez 2 lata otrzymywali: amlodypinę w dawce 5-10 mg (663 osoby), enalapryl w dawce 10-20 mg (673 osoby) lub placebo (665 osób), poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i aspirynę.⁸

Wyniki badania CAMELOT wykazały, że stosowanie amlodypiny wiązało się z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.⁹

TIA – przemijający napad niedokrwienny¹⁰

Badania u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz kontrolowane badania kliniczne z próbą wysiłkową u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA (New York Heart Association) wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego pacjentów, co oceniano na podstawie:¹¹

• Tolerancji wysiłku fizycznego
• Pomiaru frakcji wyrzutowej lewej komory
• Obserwacji objawów klinicznych

W badaniu PRAISE (kontrolowanym placebo), które obejmowało pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), wykazano, że leczenie amlodypiną nie prowadziło do zwiększenia ryzyka zgonu ani łącznego ryzyka zgonu i zachorowalności w tej grupie pacjentów.¹²

W długoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym PRAISE-2, oceniającym stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA, bez objawów klinicznych lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, przyjmujących stałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, stwierdzono, że amlodypina nie wpływała na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zaobserwowano natomiast, że w tej grupie pacjentów stosowanie amlodypiny wiązało się z częstszym występowaniem przypadków obrzęku płuc.¹³

Badanie ALLHAT

Badanie ALLHAT (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) było randomizowanym, kontrolowanym metodą podwójnie ślepej próby badaniem dotyczącym zachorowalności i śmiertelności, mającym na celu porównanie nowych metod leczenia nadciśnienia tętniczego. W badaniu porównywano amlodypinę w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonista wapnia) lub lizynopryl w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę, jako leczeniem pierwszego rzutu w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym.¹⁴

W badaniu ALLHAT wzięło udział 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat, których losowo przydzielono do trzech grup terapeutycznych i obserwowano średnio przez 4,9 roku. Kryteriami włączenia było występowanie co najmniej jednego z następujących czynników ryzyka choroby wieńcowej:¹⁵

• Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub wywiad dotyczący innego epizodu związanego z miażdżycą naczyń (łącznie 51,5% pacjentów)
• Cukrzyca typu 2 (36,1% pacjentów)
• Stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6% pacjentów)
• Przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9% pacjentów)
• Palenie papierosów (21,9% pacjentów)

Pierwotnym punktem końcowym badania była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem pacjenta. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem (RR 0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p=0,65).¹⁶

W zakresie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%; RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52]; p<0,001). Jednak nie zaobserwowano różnic w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami leczonymi amlodypiną i chlorotalidonem (RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p=0,20).<sup data-drug="Agen 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W obrębie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% względem 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p17

Badania w populacji pediatrycznej

Skuteczność amlodypiny badano również w populacji pediatrycznej. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z wtórnym nadciśnieniem tętniczym, porównano efekt stosowania dawek 2,5 mg i 5,0 mg amlodypiny z placebo. Wykazano, że obie dawki amlodypiny obniżały skurczowe ciśnienie tętnicze znacznie bardziej niż placebo, przy czym różnica pomiędzy działaniem obu dawek nie była istotna statystycznie.¹⁸

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono dotychczas badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny u dzieci. Nie ustalono także odległego wpływu leczenia amlodypiną w wieku dziecięcym na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w dorosłym życiu.¹⁹