Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Agen 10

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa amlodypiny, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Agen 10, obejmowały ocenę potencjalnego wpływu na rozród, płodność, działania rakotwórczego oraz mutagennego. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.

Toksyczny wpływ na rozmnażanie

W badaniach wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzonych na gryzoniach (szczury i myszy) zaobserwowano istotne działania niepożądane przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających zalecane dawki terapeutyczne dla ludzi. Efekty te obejmowały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Należy podkreślić, że działania te występowały przy ekspozycji na dawki około 50-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.¹

Wpływ na płodność

Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały zróżnicowane wyniki dotyczące wpływu amlodypiny na płodność, w zależności od zastosowanego protokołu badawczego:

• Pierwsze badanie: Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy dawkach do 10 mg/kg/dobę. Ta dawka w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała jest ośmiokrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg. W tym protokole samce otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed parowaniem.²
• Drugie badanie: W alternatywnym protokole badawczym, gdzie samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg, zaobserwowano:
  • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
  • Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
  • Zmniejszenie gęstości nasienia
  • Redukcję liczby dojrzałych spermatyd
  • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

  ³

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego amlodypiny prowadzono przez 2 lata na szczurach i myszach, którym podawano substancję w karmie. Zastosowano trzy poziomy dawkowania: 0,5 mg/kg/dobę, 1,25 mg/kg/dobę oraz 2,5 mg/kg/dobę. Wyniki tych długoterminowych badań nie wykazały cech działania rakotwórczego amlodypiny w żadnej z badanych dawek.⁴

Warto zaznaczyć, że najwyższa badana dawka (2,5 mg/kg/dobę) różniła się w odniesieniu do maksymalnej tolerowanej dawki w zależności od gatunku zwierząt:

• U myszy – dawka zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• U szczurów – dawka dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• Największa dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów

⁵

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem. Analizy obejmowały ocenę potencjalnych zmian zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Wyniki jednoznacznie wskazują na brak mutagennego działania amlodypiny w testowanych modelach eksperymentalnych.⁶

Uwaga: Przeliczenia dawek względem dawek stosowanych u ludzi oparto na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.⁷