Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Agartha DUO

Produkt leczniczy Agartha DUO, zawierający połączenie wildagliptyny i metforminy, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny bezpieczeństwa jego stosowania. Badania na zwierzętach trwające do 13 tygodni nie wykazały nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci produktu złożonego. Poniższe dane przedstawiają szczegółowe wyniki badań przeprowadzonych oddzielnie dla wildagliptyny i metforminy.¹

Badania przedkliniczne wildagliptyny

W ramach badań przedklinicznych wildagliptyny wykonano szereg testów oceniających bezpieczeństwo kardiologiczne, pulmonologiczne, gastroenterologiczne oraz wpływ na rozrodczość i potencjał genotoksyczny tej substancji.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Ustalono dawkę niepowodującą takiego działania na poziomie 15 mg/kg masy ciała, co stanowi 7-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm człowieka na podstawie Cmax.²

Wpływ na układ oddechowy

U gryzoni odnotowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka na podstawie AUC), natomiast u myszy – 750 mg/kg masy ciała (142-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka).³

Wpływ na układ pokarmowy

W badaniach na psach zaobserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a przy wyższych dawkach obecność krwi w kale. Nie udało się ustalić wielkości dawki niepowodującej tych działań.⁴

Badania genotoksyczności

Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w standardowych badaniach genotoksyczności przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.⁵

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów nie dostarczyły dowodów na zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji ani wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną.⁶

Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików:

• U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber związaną ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka).
• U królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju jedynie w przypadkach ciężkich działań toksycznych u matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka).

⁷

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego na szczurach zaobserwowano toksyczne działanie wyłącznie w powiązaniu z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu w dawce ≥ 150 mg/kg masy ciała. Obserwowane efekty obejmowały przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1.⁸

Badania rakotwórczości wildagliptyny

Przeprowadzono dwa dwuletnie badania rakotwórczości:

• U szczurów podawano dawki doustne do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka przy maksymalnej zalecanej dawce). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.
• U myszy stosowano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała, obserwując zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutka i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawki niepowodujące niekorzystnego działania wynosiły odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka) dla gruczolakoraka sutka i 100 mg/kg masy ciała (16-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.

⁹

Zwiększoną częstość występowania nowotworów u myszy uznano za nieistotną dla ludzi, biorąc pod uwagę brak działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowanie guzów tylko u jednego gatunku oraz wysokie ekspozycje na produkt, przy których obserwowano guzy.¹⁰

Badania toksykologiczne na naczelnych

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus zaobserwowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).¹¹

Wyniki badań w zależności od dawkowania:

• Przy dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja na produkt zbliżona do AUC u ludzi po podaniu 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki skórne, które zanikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.
• Przy dawkach ≥ 20 mg/kg masy ciała/dobę (około 3-krotność AUC u ludzi po podaniu 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami histopatologicznymi.
• Przy dawkach ≥ 80 mg/kg masy ciała/dobę stwierdzano zmiany martwicze ogona.
• U małp leczonych dawkami 160 mg/kg masy ciała/dobę zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia.

¹²

Badania przedkliniczne metforminy

Dane niekliniczne dla metforminy, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹³

Wnioski z badań przedklinicznych

Szczegółowe badania przedkliniczne przeprowadzone dla produktu Agartha DUO oraz jego składników – wildagliptyny i metforminy – dostarczyły kompleksowych danych na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku. Najważniejsze obserwacje obejmowały wpływ wildagliptyny na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy, pokarmowy oraz skórę przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Metformina w badaniach przedklinicznych nie wykazywała szczególnych zagrożeń dla człowieka. Co istotne, połączenie obu substancji czynnych nie prowadziło do pojawienia się nowych działań toksycznych, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania produktu Agartha DUO w leczeniu pacjentów.