Właściwości farmakokinetyczne
Agartha DUO 50 mg + 1000 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki leku

Produkt leczniczy Agartha DUO jest lekiem złożonym, zawierającym dwie substancje czynne: wildagliptynę i metforminę. Dostępny jest w dwóch wariantach dawkowania: 50 mg + 850 mg oraz 50 mg + 1000 mg w postaci tabletek powlekanych. Właściwości farmakokinetyczne obejmują informacje dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji zarówno całego produktu złożonego, jak i poszczególnych substancji czynnych.¹

Biorównoważność i wpływ pokarmu

Wykazano biorównoważność pomiędzy produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminy chlorowodorek we wszystkich trzech dostępnych dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a połączeniem pojedynczych tabletek wildagliptyny i metforminy podawanych jednocześnie w analogicznych dawkach.²

Pokarm nie wpływa istotnie na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu złożonego. Natomiast w przypadku metforminy z dawki 50 mg + 1000 mg, obserwowano zmniejszenie wartości Cmax o 26%, AUC o 7% oraz opóźnienie Tmax z 2 do 4 godzin przy podawaniu leku z pokarmem.³

Farmakokinetyka wildagliptyny

Wchłanianie wildagliptyny

Po podaniu doustnym na czczo, wildagliptyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po około 1,7 godziny. Spożycie pokarmu opóźnia nieznacznie czas uzyskania maksymalnego stężenia do 2,5 godziny i zmniejsza wartość Cmax o 19%, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na lek (parametr AUC). Ze względu na brak istotności klinicznej tych zmian, wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wildagliptyny jest wysoka i wynosi 85%.⁴

Dystrybucja wildagliptyny

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – tylko w 9,3%. Jest równomiernie rozprowadzana pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi. Średnia objętość dystrybucji (Vss) w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia krwionośne i dobrą penetrację do tkanek.⁵

Metabolizm wildagliptyny

Znaczna część dawki wildagliptyny (69%) podlega procesom metabolicznym. Główny metabolit, oznaczony jako LAY 151, jest farmakologicznie nieaktywny i powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej, stanowiąc 57% podanej dawki. Drugim co do znaczenia metabolitem jest produkt hydrolizy amidu, stanowiący 4% dawki. Na podstawie badań na szczurach z niedoborem enzymu DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo uczestniczy w procesie hydrolizy wildagliptyny.⁶

Co istotne, wildagliptyna nie jest metabolizowana w istotnych ilościach przez enzymy układu cytochromu P450 (CYP 450). Z tego względu klirens metaboliczny wildagliptyny najprawdopodobniej nie będzie podlegał istotnym interakcjom z lekami będącymi inhibitorami i/lub induktorami enzymów cytochromu P450. Badania przeprowadzone in vitro potwierdziły, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450, co minimalizuje ryzyko interakcji z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez izoenzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.⁷

Eliminacja wildagliptyny

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej izotopowo [14C], około 85% dawki jest wydalane z moczem, a pozostałe 15% z kałem. 23% dawki wildagliptyny jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym u osób zdrowych, całkowity klirens osoczowy wildagliptyny wynosi 41 l/h, a klirens nerkowy – 13 l/h.⁸

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2 godzin po podaniu dożylnym oraz około 3 godzin po podaniu doustnym, co świadczy o szybkiej eliminacji leku z organizmu.⁹

Liniowa kinetyka wildagliptyny

Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) dla wildagliptyny zwiększają się w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych, co wskazuje na liniową farmakokinetykę leku.¹⁰

Charakterystyka pacjentów dla wildagliptyny

Farmakokinetyka wildagliptyny wykazuje pewne różnice w zależności od cech demograficznych i stanu klinicznego pacjentów:

• Płeć: Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności enzymu DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.¹¹
• Wiek: U osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, a maksymalne stężenie w osoczu było wyższe o 18% w porównaniu do osób młodych (18-40 lat). Zmiany te nie są jednak uznawane za klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.¹²
• Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A-C według skali Child-Pugh) nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na wildagliptynę (maksymalnie około 30% wzrost).¹³
• Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) całkowity wpływ wildagliptyny na organizm był zwiększony: Cmax o 8-66%, AUC o 32-134%, a całkowity klirens ogólnoustrojowy był zmniejszony w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴
• Grupy etniczne: Dostępne dane są ograniczone, ale wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁵

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po podaniu doustnym, metformina osiąga maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) po około 2,5 godziny. Biodostępność bezwzględna metforminy z tabletki zawierającej 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu doustnej dawki leku, około 20-30% niewchłoniętej frakcji jest wydalane z kałem.¹⁶

Wchłanianie metforminy charakteryzuje się wysycalną i niepełną absorpcją, a jej farmakokinetyka jest nieliniowa. Przy standardowych dawkach i schematach dawkowania, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj są niższe niż 1 μg/ml. W badaniach klinicznych, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 μg/ml.¹⁷

Spożycie pokarmu wpływa na wchłanianie metforminy, powodując nieznaczne opóźnienie i zmniejszenie absorpcji. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu o 40%, zmniejszenie AUC o 25% oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia o 35 minut. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jednak znane.¹⁸

Dystrybucja metforminy

Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji międzylekowych związanych z wypieraniem leków z wiązań białkowych. Metformina przenika do erytrocytów. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy waha się w szerokim zakresie od 63 do 276 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję leku w tkankach.¹⁹

Metabolizm metforminy

Metformina nie podlega metabolizmowi w organizmie człowieka i jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi, co oznacza, że lek nie jest przekształcany przez enzymy wątrobowe.²⁰

Eliminacja metforminy

Metformina jest wydalana głównie przez nerki na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje, że lek jest eliminowany zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie kanalikowe. Po doustnym podaniu, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.²¹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji i zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.²²

Tabelaryczne zestawienie parametrów farmakokinetycznych