Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Agartha DUO należy do grupy farmakoterapeutycznej: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, złożone leki doustne, zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD08. Jest to preparat zawierający dwie substancje czynne o synergistycznym działaniu hipoglikemizującym: wildagliptynę (50 mg) i metforminę (850 mg lub 1000 mg), stosowany w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Agartha DUO zawiera dwie substancje aktywne, których mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają, co pozwala na efektywniejsze leczenie cukrzycy typu 2. Wildagliptyna należy do grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, natomiast metformina reprezentuje grupę biguanidów.²

Wildagliptyna – szczegółowy mechanizm działania

Wildagliptyna działa głównie poprzez selektywne hamowanie aktywności enzymu peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4), odpowiedzialnego za rozpad inkretyn: GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) oraz GIP (żołądkowego peptydu hamującego). Podanie wildagliptyny skutkuje szybkim i całkowitym zahamowaniem aktywności DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn zarówno na czczo, jak i po przyjęciu posiłku.³

Zwiększenie stężenia endogennych inkretyn wywołuje dwa kluczowe efekty fizjologiczne:

• Zwiększenie wrażliwości komórek beta trzustki na glukozę, co prowadzi do nasilonego wydzielania insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy
• Poprawa wrażliwości komórek alfa trzustki na glukozę, co powoduje, że wydzielanie glukagonu jest lepiej dostosowane do aktualnego stężenia glukozy we krwi

Leczenie wildagliptyną w dawce 50-100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 istotnie poprawia markery funkcji komórek beta, w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku.⁴

Zwiększenie stosunku insulina/glukagon podczas hiperglikemii, wynikające ze zwiększonego stężenia inkretyn, powoduje zmniejszenie wątrobowego wydzielania glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku, co w konsekwencji przekłada się na obniżenie glikemii. Należy podkreślić, że wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) i nie zmniejsza u nich stężenia glukozy, co ma znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku.⁵

Istotną obserwacją jest fakt, że podczas terapii wildagliptyną, mimo zwiększenia stężenia GLP-1, nie zaobserwowano opóźnienia opróżniania żołądkowego.⁶

Metformina – szczegółowy mechanizm działania

Metformina jest biguanidem o silnym działaniu przeciwcukrzycowym, obniżającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwcukrzycowych, metformina nie stymuluje wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii ani nie przyczynia się do zwiększenia masy ciała.⁷

Metformina wywiera działanie hipoglikemizujące poprzez trzy główne mechanizmy:

1. Zmniejszenie wątrobowego wytwarzania glukozy poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
2. Zwiększenie wrażliwości tkanek obwodowych (głównie mięśni) na insulinę, co poprawia peryferyjny wychwyt glukozy i jej wykorzystanie
3. Opóźnienie jelitowego wchłaniania glukozy, co zmniejsza poposiłkowe skoki glikemii

Na poziomie komórkowym metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez oddziaływanie na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy GLUT-1 i GLUT-4.⁸

Poza działaniem przeciwcukrzycowym, metformina wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Średnio- i długoterminowe kontrolowane badania kliniczne wykazały, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu oraz trójglicerydów w surowicy.⁹

Długoterminowe korzyści stosowania metforminy – dane z badania UKPDS

Prospektywne, randomizowane badanie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) dostarczyło istotnych dowodów na długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała:¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność terapii skojarzonej wildagliptyna + metformina

Dodanie wildagliptyny do dotychczasowej terapii metforminą u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii spowodowało istotną statystycznie redukcję HbA1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo. Różnica między grupami wynosiła od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli redukcję HbA1c o ≥0,7% względem wartości wyjściowych, był znacząco wyższy w grupach otrzymujących terapię skojarzoną (46% dla dawki 50 mg i 60% dla dawki 100 mg) w porównaniu do pacjentów przyjmujących metforminę z placebo (20%).¹¹

Porównanie skuteczności terapii skojarzonej wildagliptyna + metformina vs pioglitazon + metformina

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa: 2020 mg). Obie terapie skojarzone wykazały porównywalną skuteczność w redukcji HbA1c:

• Wildagliptyna + metformina: redukcja o -0,9% (wartość wyjściowa HbA1c: 8,4%)
• Pioglitazon + metformina: redukcja o -1,0% (wartość wyjściowa HbA1c: 8,4%)

Jednak w grupie stosującej pioglitazon zaobserwowano istotnie większy przyrost masy ciała (+1,9 kg) w porównaniu z grupą otrzymującą wildagliptynę (+0,3 kg).¹²

Porównanie skuteczności terapii skojarzonej wildagliptyna + metformina vs glimepiryd + metformina

W 2-letnim badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (dawka do 6 mg/dobę, średnia dawka w ciągu 2 lat: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa: 1894 mg). Po pierwszym roku wykazano porównywalną skuteczność obu terapii w redukcji HbA1c (-0,4% dla wildagliptyny i -0,5% dla glimepirydu, przy wartości wyjściowej 7,3%). Odnotowano jednak istotne różnice w zakresie zmian masy ciała i częstości występowania hipoglikemii:

• Zmiana masy ciała: -0,2 kg w grupie wildagliptyny vs +1,6 kg w grupie glimepirydu
• Częstość hipoglikemii: 1,7% w grupie wildagliptyny vs 16,2% w grupie glimepirydu

Po 2 latach wartości HbA1c w obu grupach pozostały na zbliżonym poziomie do wartości początkowych, natomiast różnice dotyczące zmian masy ciała i częstości występowania hipoglikemii utrzymały się.¹³

Porównanie skuteczności terapii skojarzonej wildagliptyna + metformina vs gliklazyd + metformina

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnia dawka dobowa: 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy: 1928 mg/dobę). Po roku terapii odnotowano zbliżoną redukcję HbA1c w obu grupach:

• Wildagliptyna + metformina: -0,81% (wartość wyjściowa HbA1c: 8,4%)
• Gliklazyd + metformina: -0,85% (wartość wyjściowa HbA1c: 8,5%)

Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi żadnej z terapii (95% CI: -0,11 – 0,20). Zaobserwowano jednak różnice w zakresie wpływu na masę ciała: +0,1 kg w grupie wildagliptyny vs +1,4 kg w grupie gliklazydu.¹⁴

Skuteczność terapii początkowej z zastosowaniem produktu złożonego

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność terapii początkowej z zastosowaniem produktu złożonego o ustalonej dawce wildagliptyny i metforminy (dawkę zwiększano stopniowo do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) u pacjentów wcześniej nieleczonych. Wykazano istotną redukcję HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (8,6%):

• Wildagliptyna + metformina (50 mg/1000 mg dwa razy na dobę): -1,82%
• Wildagliptyna + metformina (50 mg/500 mg dwa razy na dobę): -1,61%
• Metformina (1000 mg dwa razy na dobę): -1,36%
• Wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę): -1,09%

U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥10,0% obserwowano jeszcze większą redukcję tego parametru.¹⁵

Skuteczność terapii trójlekowej

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę) oceniano w 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 318 pacjentów. Terapia trójlekowa z wildagliptyną spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo – po korekcie względem placebo redukcja wyniosła średnio -0,76% przy wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%.¹⁶

Skuteczność wczesnej terapii skojarzonej – badanie VERIFY

W pięcioletnim wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu metodą podwójnie ślepej próby VERIFY (N=2001) oceniano skuteczność wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało dopiero leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego, N=1003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2.

Wyniki jednoznacznie wskazały na korzyści płynące z wczesnej terapii skojarzonej. Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej wyniosła 43,6% pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 62,1% pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.¹⁷

Skuteczność stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów, które miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa: 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173).

Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną spowodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnia redukcja względem wyjściowej wartości HbA1c (8,8%), skorygowana względem placebo, wyniosła -0,72%. W podgrupach:

• Pacjenci leczeni insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy: redukcja o -0,63%
• Pacjenci leczeni insuliną bez metforminy: redukcja o -0,84%

Częstość występowania hipoglikemii była porównywalna: 8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie odnotowano istotnego zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo wystąpiło niewielkie zmniejszenie masy ciała (-0,7 kg).¹⁸

W innym 24-tygodniowym badaniu u pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% vs 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny (22,9%) niż w grupie placebo (29,6%).¹⁹

Ocena ryzyka chorób sercowo-naczyniowych

Meta-analiza niezależnie i prospektywnie oceniająca występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią oraz leczeniem skojarzonym, trwających ponad 2 lata (średni czas ekspozycji: 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych), wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych.

Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był podobny dla wildagliptyny i leków porównawczych oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka.

Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były raportowane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70).²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.²¹