Właściwości farmakokinetyczne oksykodonu

Oksykodon charakteryzuje się wysoką bezwzględną biodostępnością po podaniu doustnym, sięgającą do 87%, co stanowi istotną przewagę w porównaniu z morfiną, której biodostępność wynosi około 30%. Okres półtrwania oksykodonu wynosi około 3 godziny. Lek podlega intensywnym procesom metabolicznym, prowadzącym głównie do powstania noroksykodonu oraz oksymorfonu. Choć oksymorfon wykazuje działanie przeciwbólowe, jego niskie stężenie w osoczu sprawia, że nie ma on istotnego wpływu na farmakologiczne działanie oksykodonu.¹

Wchłanianie

Biodostępność względna produktu Accordeon w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna z biodostępnością oksykodonu w formie o szybkim uwalnianiu. Maksymalne stężenie w osoczu dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu osiągane jest po około 3 godzinach, natomiast dla formy o szybkim uwalnianiu po 1-1,5 godziny. Przy zachowaniu odpowiednich schematów dawkowania (co 12 godzin dla formy o przedłużonym uwalnianiu i co 6 godzin dla formy o szybkim uwalnianiu), maksymalne stężenia w osoczu oraz wahania stężeń są porównywalne przy tej samej dawce dobowej.²

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że przyjmowanie tabletek po posiłku bogatym w tłuszcze nie wpływa na maksymalne stężenie oksykodonu ani na stopień jego wchłaniania. Należy jednak podkreślić, że tabletek nie wolno kruszyć ani rozgryzać, ponieważ prowadzi to do szybkiego uwalniania oksykodonu na skutek zniszczenia mechanizmu przedłużonego uwalniania.³

Dystrybucja

Całkowita biodostępność oksykodonu odpowiada w około dwóch trzecich biodostępności przy podaniu pozajelitowym. W stanie równowagi dynamicznej objętość dystrybucji oksykodonu wynosi 2,6 l/kg. Oksykodon wiąże się z białkami osocza w zakresie 38-45%. Okres półtrwania leku wynosi od 4 do 6 godzin, a klirens w osoczu osiąga wartość 0,8 l/min. W przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu okres półtrwania wynosi 4-5 godzin, przy czym stan równowagi dynamicznej osiągany jest średnio po upływie jednej doby.⁴

Metabolizm

Oksykodon podlega intensywnym procesom metabolicznym poprzez liczne szlaki metaboliczne. Główne szlaki biotransformacji obejmują:

• N-demetylację (przy udziale izoenzymu CYP3A4) prowadzącą do powstania nieaktywnego noroksykodonu – jest to główny szlak metaboliczny
• O-demetylację (przy udziale izoenzymu CYP2D6) prowadzącą do powstania aktywnego oksymorfonu – ma mniejsze znaczenie

Metabolity te ulegają następnie procesowi glukuronidacji. W krążeniu główne metabolity to noroksykodon i noroksymorfon. Należy zwrócić uwagę, że stosowanie innych produktów leczniczych może wpływać na powstawanie tych metabolitów.⁵

Noroksykodon charakteryzuje się znacznie słabszym działaniem antynocyceptywnym w porównaniu z oksykodonem. Ulega dalszemu utlenieniu do noroksymorfonu, który wykazuje działanie na receptory opioidowe. Mimo stosunkowo wysokiego stężenia noroksymorfonu w krwiobiegu, jego zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg wydaje się ograniczona. Oksymorfon, który występuje w osoczu w niższych stężeniach, ulega dalszej przemianie do pochodnych glukuronidu i noroksymorfonu. Chociaż oksymorfon wykazuje właściwości przeciwbólowe, jego udział w działaniu przeciwbólowym po podaniu oksykodonu jest uważany za klinicznie nieistotny.⁶

Pozostałe metabolity, takie jak α- i β-oksykodol, noroksykodol i oksymorfol, mogą być obecne w bardzo małych stężeniach i wykazują ograniczone przenikanie do mózgu w porównaniu z oksykodonem. Enzymy odpowiedzialne za redukcję ketonu i metaboliczny szlak glukuronidacji oksykodonu nie zostały dotychczas zidentyfikowane.⁷

Istotnym czynnikiem wpływającym na metabolizm oksykodonu jest polimorfizm genetyczny CYP2D6, który może oddziaływać na farmakodynamikę leku. Opisywano przypadki osłabienia działania przeciwbólowego oksykodonu u osób ze spowolnionym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6. Należy podkreślić, że zarówno polimorfizm genetyczny, jak i interakcje z lekami modulującymi aktywność CYP2D6 oraz CYP3A mają znaczący wpływ na skuteczność przeciwbólową i bezpieczeństwo stosowania oksykodonu.⁸

Eliminacja

Oksykodon i jego metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i kałem. Lek ma zdolność do przekraczania bariery łożyskowej oraz przenikania do mleka ludzkiego, co jest istotną informacją przy stosowaniu u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Liniowość farmakokinetyczna

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu we wszystkich dostępnych dawkach (5, 10, 20, 40 i 80 mg) wykazują równoważność biologiczną w sposób proporcjonalny do dawki. Dotyczy to zarówno ilości wchłanianej substancji czynnej, jak również szybkości wchłaniania, co potwierdza liniowość farmakokinetyczną preparatu w całym zakresie dawek.¹⁰

Wpływ czynników klinicznych na farmakokinetykę oksykodonu

Wiek

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) o 15% w porównaniu z młodymi pacjentami. Ta różnica może mieć znaczenie kliniczne przy doborze dawki dla osób starszych.¹¹

Płeć

Średnie stężenie oksykodonu w osoczu jest wyższe u kobiet niż u mężczyzn – różnica ta wynosi średnio do 25% po uwzględnieniu skorygowanego wskaźnika masy ciała. Przyczyna tej różnicy nie została dotychczas wyjaśniona, jednak może mieć znaczenie kliniczne przy indywidualnym doborze dawki.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Wstępne badania z udziałem pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek wykazały istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do zdrowych pacjentów:

• Zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu: o około 50% dla oksykodonu i o 20% dla noroksykodonu
• Zwiększenie wartości AUC: o około 60% dla oksykodonu, 60% dla noroksykodonu i 40% dla oksymorfonu
• Wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji oksykodonu o 1 godzinę

Parametry te wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do osób zdrowych:

• Zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu: o 50% dla oksykodonu i o 20% dla noroksykodonu
• Zwiększenie wartości AUC: o 95% dla oksykodonu i o 75% dla noroksykodonu
• Zmniejszenie maksymalnego stężenia oksymorfonu w osoczu oraz wartości AUC o 15-50%
• Wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji oksykodonu o 2,3 godziny

Powyższe zmiany wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania oraz ścisłego monitorowania pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas terapii oksykodonem.¹⁴