Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Accordeon

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa oksykodonu, substancji czynnej zawartej w leku Accordeon, dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Dane te obejmują ocenę wpływu na rozrodczość, rozwój płodu, właściwości rakotwórcze oraz potencjał mutagenny, co stanowi podstawę dla oceny bezpieczeństwa stosowania tego opioidowego leku przeciwbólowego.¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania na zwierzętach wykazały, że oksykodon nie wpływa negatywnie na płodność oraz wczesny rozwój zarodka u szczurów płci męskiej i żeńskiej przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała. Ponadto nie stwierdzono wywoływania wad rozwojowych u szczurów przy dawkach do 8 mg/kg i u królików przy dawkach 125 mg/kg masy ciała w standardowej ocenie całościowej.²

Jednakże szczegółowa analiza pojedynczych płodów króliczych ujawniła statystycznie istotne, zależne od dawki zwiększenie częstości występowania określonych wad rozwojowych. Obserwowano zwiększoną częstość występowania 27 kręgów przedkrzyżowych oraz dodatkowych par żeber. W ocenie miotów stwierdzono u zarodków zwiększenie liczby kręgów przedkrzyżowych do 27 wyłącznie w grupie zwierząt otrzymujących oksykodon w najwyższej badanej dawce 125 mg/kg – dawce wywołującej znaczącą farmakotoksyczność u ciężarnych samic.³

Badania przed- i poporodowego rozwoju

W badaniach nad przed- i poporodowym rozwojem szczurów obserwowano istotne zmiany w pokoleniu F1 (pierwszym pokoleniu potomnym). Stwierdzono zmniejszenie masy ciała przy dawce 6 mg/kg/dobę w porównaniu do grupy kontrolnej. Efekt ten występował przy dawkach, które również powodowały zmniejszenie masy ciała matek oraz ograniczenie ilości spożywanej przez nie żywności. W tych badaniach ustalono poziom dawki, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – no observed adverse effect level) na poziomie 2 mg/kg masy ciała.⁴

Istotne jest, że mimo wpływu na masę ciała, nie zaobserwowano negatywnego wpływu na inne parametry rozwojowe potomstwa, w tym:

• rozwój fizyczny
• rozwój odruchowy
• rozwój zmysłów
• wskaźniki behawioralne
• wskaźniki reprodukcyjne

W uzupełniających badaniach nad około- i poporodowym rozwojem szczurów zaobserwowano spadek masy ciała oraz ilości spożywanej żywności przez matki po podaniu dawki ≥ 2 mg/kg/dobę, w porównaniu do grupy kontrolnej. Masa ciała w pokoleniu F1 była obniżona u szczurów pochodzących od matek z grupy otrzymującej 6 mg/kg/dobę. Podobnie jak w poprzednich badaniach, nie stwierdzono żadnego wpływu na właściwości fizyczne, odruchy, parametry rozwoju zmysłów ani behawioralne i reprodukcyjne wskaźniki potomstwa F1. W tych badaniach również ustalono NOAEL dla potomstwa F1 na poziomie 2 mg/kg/dobę, z widocznym efektem przy dawce 6 mg/kg/dobę.⁵

Co szczególnie istotne, przeprowadzone badania wielopokoleniowe nie wykazały wpływu na pokolenie F2 (drugie pokolenie potomne) przy żadnej z badanych dawek.⁶

Potencjał rakotwórczy

Dla oksykodonu nie przeprowadzono standardowych długoterminowych badań dotyczących potencjału rakotwórczego. Decyzja o nieprzeprowadzaniu takich badań została podjęta ze względu na bogate doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem tej substancji leczniczej.⁷

Potencjał mutagenny

Wyniki kompleksowych badań genotoksyczności in vitro i in vivo wskazują, że ryzyko genotoksycznego działania oksykodonu na organizm ludzki jest minimalne lub nie występuje w ogóle, szczególnie biorąc pod uwagę ogólnoustrojowe stężenia substancji osiągane po podaniu dawki terapeutycznej.⁸

Przeprowadzono szereg testów oceniających potencjał mutagenny i klastogenny oksykodonu:

Wyniki pokazują, że oksykodon nie wykazywał działania mutagennego w bakteryjnym teście mutagenności ani w teście mikrojądrowym in vivo u myszy. Pojedyncze pozytywne wyniki uzyskano w teście mysiego chłoniaka in vitro po zastosowaniu aktywatora metabolicznego przy dawkach przekraczających 25 mg/ml oraz w jednym z punktów czasowych w pierwszej próbie aberracji chromosomalnych.⁹

W drugiej próbie aberracji chromosomalnych oksykodon nie wykazał potencjału klastogennego ani z zastosowaniem, ani bez użycia aktywacji metabolicznej w żadnym z badanych punktów czasowych, co potwierdza niskie ryzyko genotoksyczności.¹⁰