Zespół ehlersa-danlosa – Rokowania, prognozy i postęp choroby

Zespół ehlersa-danlosa
Rokowania, prognozy i postęp choroby

Zespół Ehlersa-Danlosa (ZED) to grupa genetycznie uwarunkowanych zaburzeń tkanki łącznej, które wpływają na syntezę kolagenu i manifestują się różnorodnym spektrum objawów klinicznych. Typy klasyczny, klasycznopodobny i hipermobilny zwykle nie skracają długości życia, choć mogą prowadzić do narastającej niepełnosprawności i przewlekłego bólu stawów. Hipermobilny ZED charakteryzuje się trójfazowym przebiegiem: od hipermobilności stawów w dzieciństwie, przez bóle mięśniowo-szkieletowe i zaburzenia funkcjonalne w młodym wieku, do rozległego bólu i zmęczenia w dorosłości. Czynniki prognostyczne ciężkości choroby obejmują zajęcie wielu układów, ból, zmęczenie oraz kontrolę postawy. W badaniach wykazano, że skoordynowana fizjoterapia poprawia objawy u około 50% pacjentów z hipermobilnym ZED i zaburzeniami ze spektrum hipermobilności (HSD), niezależnie od kategorii diagnostycznej. Typ naczyniowy ZED (vZED) wiąże się z istotnym ryzykiem skrócenia życia, ze średnią długością przeżycia wynoszącą około 48-51 lat (mediana 51 lat; mężczyźni 46 lat, kobiety 54 lata, p≤0,0001). Około 80% pacjentów doświadcza poważnych zdarzeń naczyniowych do 40. roku życia, takich jak spontaniczne pęknięcia dużych tętnic i perforacje narządów wewnętrznych. Przebieg kliniczny i rokowanie zależą od typu mutacji w genie COL3A1, z mutacjami typu missense wiążącymi się z wyższym ryzykiem (HR 4,6; 95% CI: 2,5-8,4) w porównaniu do mutacji null. Rzadkie formy autosomalnie recesywne mogą dodatkowo manifestować się zaburzeniami strukturalnymi mózgu. Leczenie ZED jest objawowe, opiera się na fizjoterapii i kontroli bólu, a wielodyscyplinarne podejście diagnostyczne i terapeutyczne jest kluczowe dla optymalizacji opieki i poprawy jakości życia pacjentów.

Prognoza Zespołu Ehlersa-Danlosa

Zespół Ehlersa-Danlosa (ZED) obejmuje grupę genetycznie uwarunkowanych zaburzeń tkanki łącznej wpływających na syntezę kolagenu, charakteryzujących się szerokim zakresem objawów. Rokowanie w przypadku ZED znacznie różni się w zależności od konkretnego typu schorzenia, progresji objawów i stopnia nasilenia choroby.¹²³

Prognoza w typach klasycznym i hipermobilnym

Najczęściej występujące typy ZED (klasyczny, klasycznopodobny i hipermobilny) zazwyczaj nie wpływają znacząco na długość życia pacjentów. Jednakże objawy mogą się nasilać wraz z wiekiem, a stawy, które ulegały wielokrotnym zwichnięciom, mogą stawać się bolesne.⁴² Pacjenci z klasyczną i hipermobilną formą Zespołu Ehlersa-Danlosa mają zwykle normalną długość życia, choć w wielu przypadkach doświadczają znacznej lub ciężkiej niepełnosprawności.²³

Naturalny przebieg hipermobilnego Zespołu Ehlersa-Danlosa

Na podstawie dużej włoskiej serii przypadków zaproponowano trzyfazowy naturalny przebieg hipermobilnego ZED. W tej grupie pacjenci przechodzili od uogólnionej hipermobilności stawów, z bólem stawów lub bez niego w dzieciństwie, do doświadczania bólu mięśniowo-szkieletowego, upadków, mieszanych bólów głowy i czynnościowych zaburzeń żołądkowo-jelitowych w drugiej i trzeciej dekadzie życia. Do trzeciej i czwartej dekady życia u pacjentów rozwijała się niepełnosprawność, rozległy ból i ograniczające zmęczenie.⁵

Rokowanie w hipermobilnym ZED i zaburzeniach ze spektrum hipermobilności znacznie się różni i trudno je przewidzieć dla poszczególnych pacjentów. W badaniu przeprowadzonym na próbie dzieci ze zdiagnozowanym prekursorem hipermobilnego ZED w szpitalu trzeciego stopnia, które były obserwowane przez trzy lata, zidentyfikowano cztery czynniki, które przewidywały ciężkość choroby i umiarkowanie przewidywały rozwój niepełnosprawności w czasie:⁵

Zajęcie wielu układów
Ból
Zmęczenie
Kontrola postawy

⁵

U dorosłych przewlekły ból, problemy żołądkowo-jelitowe i moczowo-płciowe, zmęczenie, ograniczona mobilność i częste urazy były najczęściej związane z funkcjonalnymi wynikami zmniejszonej postrzeganej jakości życia i zmniejszonego uczestnictwa w codziennych czynnościach.⁵

Porównanie hipermobilnego Zespołu Ehlersa-Danlosa i zaburzeń ze spektrum hipermobilności

W badaniu porównującym pacjentów z hipermobilnym ZED (hZED) i zaburzeniami ze spektrum hipermobilności (HSD) według kryteriów diagnostycznych z 2017 roku wykazano, że obie grupy mają podobne nasilenie objawów klinicznych, z wyjątkiem bólu, problemów z motoryką i spontanicznych krwawień, oraz podobne spektrum manifestacji pozastawowych.⁶

W tej kohorcie długoterminową poprawę zaobserwowano u 50% pacjentów w obu grupach po zastosowaniu skoordynowanego programu fizjoterapii. Kategoria diagnostyczna (hZED vs HSD) nie wydaje się być czynnikiem prognostycznym wyników po fizjoterapii.⁷⁶

W analizie wieloczynnikowej jedynym niezależnym predyktorem (korzystnego) wyniku była rodzinna historia hipermobilności (p=0,01). Inne czynniki związane z lepszym rokowaniem w analizie jednoczynnikowej obejmowały początkową intensywność bólu (p=0,05), zaburzenia snu (p=0,06) i pozytywny wynik DN4 (wskazujący na ból neuropatyczny) (p=0,04).⁷

Prognoza w naczyniowym Zespole Ehlersa-Danlosa

Cięższe formy ZED, takie jak typ naczyniowy (vZED) i sercowo-zastawkowy, mogą wpływać na długość życia. W tych typach ZED naczynia krwionośne mogą stać się słabe i łatwo uszkadzane. Nawet wstawanie może spowodować wewnętrzne pęknięcie naczyń krwionośnych, a w ciężkich przypadkach choroba może zagrażać życiu.⁴

Około 80% pacjentów z naczyniowym Zespołem Ehlersa-Danlosa doświadczy poważnego zdarzenia zdrowotnego do 40. roku życia, a średnia oczekiwana długość życia jest skrócona, ze średnim wiekiem zgonu wynoszącym 48 lat.² Większość pacjentów z vZED doświadczyła poważnego zdarzenia do 40. roku życia.⁴

Mediana przeżycia dla wszystkich osób w badaniu dotyczącym naczyniowego ZED wynosiła 51 lat, mierzona za pomocą estymatora Kaplana-Meiera. Mediana wieku przeżycia dla mężczyzn wynosiła 46 lat (95% przedział ufności: 42-51), a dla kobiet 54 lata (95% CI: 49-63) (P≤0,0001, test log-rank).⁸

Wpływ typu mutacji na przeżycie w naczyniowym Zespole Ehlersa-Danlosa

Chociaż naczyniowy Zespół Ehlersa-Danlosa wydaje się być genetycznie jednorodny, heterogeniczność alleliczna jest znaczna, a naturalny przebieg różni się w zależności od płci i typu mutacji w genie COL3A1. Ustalenia te wskazują, że podczas poradnictwa rodzinnego potwierdzenie obecności mutacji COL3A1 i jej charakteru może pomóc w ocenie ryzyka powikłań.⁸

Mediany przeżycia dla osób z mutacjami w miejscu akceptorowym (z wyłączeniem zmian IVSX-1G→A, które powodują niestabilność mRNA i mutacje typu null), mutacjami w miejscu donorowym oraz substytucjami glicyny w domenie potrójnej helisy wynosiły odpowiednio 52, 37 i 51 lat.⁸

Rodziny z mutacjami null, które powodują niestabilność mRNA lub niestabilność łańcucha pro-α1(III), mają najdłuższe przeżycie spośród wszystkich osób z mutacjami COL3A1. W przypadku osób z mutacjami typu missense, które prowadzą do substytucji glicyny w potrójnej helisie, współczynnik ryzyka (HR) wynosi 4,6 (95% CI: 2,5-8,4) w porównaniu z osobami z mutacjami null. Charakter aminokwasu podstawiającego ma wpływ na przeżycie.⁹

Zaobserwowano 5-letnią różnicę między mężczyznami a kobietami w krzywej przeżycia Kaplana-Meiera. Znaczna część przesunięcia w przeżywalności wśród mężczyzn wynikała z wyższego wskaźnika zgonów przed 20. rokiem życia, co było spowodowane pęknięciem naczyń.⁹

Dwualleliczne warianty sekwencji COL3A1

Chociaż vZED jest prawie zawsze dziedziczony w sposób autosomalny dominujący, istnieją rzadkie przypadki dziedziczenia recesywnego. Dwualleliczne warianty sekwencji mają znacznie gorszy wynik niż heterozygotyczne warianty dla mutacji null lub mutacji missense, a polimikrogyria czołowo-ciemieniowa może być dodatkową cechą fenotypową.¹⁰

W opisywanym przypadku rodzinnym dziewczynka zmarła w wieku 11 lat z powodu kruchości tkanek i pęknięcia przewodu pokarmowego. Przypadek ten zwraca uwagę na dwa aspekty: po pierwsze, że znaczna wewnątrzrodzinna zmienność fenotypu może być wyjaśniona przez warianty dwualleliczne, a po drugie, że osoby z rzadkimi autosomalnie recesywnymi formami naczyniowego ZED mogą mieć zaburzenia strukturalne mózgu, z zaburzeniami poznawczymi lub bez nich.¹¹

Prognoza w innych typach Zespołu Ehlersa-Danlosa

Długość życia pacjentów z kifoskoliozowym typem ZED jest zmniejszona z powodu wpływu schorzenia na układ naczyniowy i potencjału rozwoju restrykcyjnej choroby płuc.²

Typ VI ZED jest również nieco niebezpieczny, chociaż występuje rzadko. Inne typy zazwyczaj nie są tak niebezpieczne, a dotknięte osoby mogą prowadzić zdrowe, choć nieco ograniczone życie.¹²

Na podstawie obecnie dostępnych dowodów, te rzadkie typy nie wydają się wpływać na długość życia.⁴

Podejście terapeutyczne i jego wpływ na prognozę

Nie ma lekarstwa na Zespół Ehlersa-Danlosa. Leczenie koncentruje się na zarządzaniu objawami i zapobieganiu powikłaniom poprzez fizjoterapię i leki przeciwbólowe.¹

Wielodyscyplinarne podejście do diagnozy pacjenta, w tym analiza kliniczna i molekularna oraz ocena neuropsychologiczna i psychologiczna, jest ważne dla poprawy wyboru leczenia i prognozy pacjentów. Zaleca się skierowanie do specjalistów w przypadku pacjentów z ZED w celu dokładnej klasyfikacji i skutecznego zarządzania.¹

Badanie wykazało, że skoordynowany program fizjoterapii może podobnie poprawić objawy pacjentów zarówno w hZED, jak i HSD, u około połowy pacjentów. Dobra praktyka kliniczna w przypadku hZED i HSD musi integrować skoordynowany program fizjoterapii, w miarę możliwości w ramach sieci doświadczonych opiekunów, co mogłoby stać się standardem opieki.⁶

Ciężkość bólu klinicznego, trudności lub zwichnięć jest proporcjonalna do intensywności aktywności u każdego pacjenta.¹ Niektóre rodziny doświadczają ZED z wysoką częstością występowania ciężkich powikłań.³

Ryzyko operacyjne w naczyniowym Zespole Ehlersa-Danlosa

Pacjenci z typem IV Zespołu Ehlersa-Danlosa (naczyniowym) często mają skróconą długość życia z powodu spontanicznego pęknięcia dużej tętnicy (np. tętnicy śledzionowej, aorty) lub perforacji narządów wewnętrznych. Operacja może stanowić zagrożenie dla życia u tych pacjentów.¹²

Rokowanie w tym typie jest złe. Nagła śmierć może wystąpić po perforacji trzewnej lub po pęknięciu dużego naczynia, najczęściej naczynia brzusznego i śledzionowego.¹²

Naczyniowy ZED jest związany z wysokim ryzykiem przez całe życie pęknięcia lub rozwarstwienia tętnicy oraz pęknięcia żołądkowo-jelitowego. W konsekwencji długość życia jest zmniejszona dla większości dotkniętych osób.¹⁰

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Ehlers-Danlos: A Literature Review and Case Report in a Colombian Woman with Multiple Comorbidities
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9689997/
Ehlers-Danlos syndromes (EDS) are a heterogeneous group of genetically transmitted connective tissue disorders that directly affect collagen synthesis, with a broad range of symptoms. […] A multidisciplinary approach to the diagnosis of the patient, including clinical and molecular analysis, and neuropsychological and psychological assessment, is important to improve the treatment choice and the outcome prediction of the patients. […] There is no cure for EDS. The treatment focuses on managing the symptoms and preventing complications through physiotherapy and pain medication. […] The prognosis and complications vary from one form to the other. The severity of clinical pain, difficulties, or dislocations is proportional to the intensity of activities in every patient. […] Referral to specialists is encouraged in patients with EDS for accurate classification and effective management.
#2 What Is the Life Expectancy for Someone With Ehlers-Danlos Syndrome?
https://www.emedicinehealth.com/ehlers-danlos_syndrome_life_expectancy/article_em.htm
Ehlers-Danlos syndrome typically progress slowly, and the prognosis depends upon the type of EDS and the severity of the condition. […] Patients with the classical and hypermobility forms of Ehlers-Danlos syndrome have a normal life expectancy. […] About 80% of patients with vascular Ehlers-Danlos syndrome will experience a major health event by age 40 and the life expectancy is shortened, with an average age of death of 48 years. […] The lifespan of patients with the kyphoscoliosis type of EDS is decreased, due to the condition’s effects on the vascular system and the potential for restrictive lung disease.
#3 Ehlers-Danlos Syndrome | Doctor
https://patient.info/doctor/ehlers-danlos-syndromes
Prognosis will vary with the type and the severity. […] Lifespan is usually normal, with the exception of the vascular type. […] In milder cases there may be no major effect on life, but many patients with EDS have significant or severe disability. […] Some families experience EDS with high prevalence of severe complications.
#4 EDS Prognosis | Ehlers-Danlos NewsEnvelope icon
https://ehlersdanlosnews.com/eds-prognosis/
Ehlers-Danlos syndrome (EDS) refers to a group of disorders that affect the cartilage and connective tissue â the tissue that gives organs shape and structure. […] The prognosis of EDS varies greatly depending on the specific type of EDS a patient has. […] The most common types of EDS (classical, classical-like, and hypermobile) do not greatly affect life expectancy. However, symptoms may become more severe as patients age and joints that have been dislocated multiple times become painful. […] The severe forms of EDS (vascular and cardiac-valvular) can affect lifespan. In these types of EDS, the blood vessels can become weak and easily damaged. Even standing up can cause an internal rupture of blood vessels, and in severe cases, the disease can be life-threatening. Most vascular EDS patients have had a severe event by the time they are 40. […] Based on the evidence currently available, these rare types do not seem to affect lifespan.
#5 Hypermobile Ehlers-Danlos Syndrome and Hypermobility Spectrum Disorders | AAFP
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2021/0415/p481.html
A three-phase natural history of hypermobile EDS has been proposed based on a large Italian case series. In this series, patients progressed from generalized joint hypermobility alone with or without joint pain in childhood to having musculoskeletal pain, falls, mixed headache, and functional gastrointestinal disorders by the second and third decades of life. By the third to fourth decades of life, patients developed inflexibility, widespread pain, and limiting fatigue. The prognosis of hypermobile EDS/hypermobility spectrum disorders varies widely and is difficult to predict for individual patients. […] A convenience sample of children diagnosed with a precursor to hypermobile EDS at a tertiary hospital who were followed for three years found four factors that predicted disease severity and modestly predicted development of disability over time: multisystem involvement, pain, fatigue, and postural control. However, variable outcomes were the rule. In adults, chronic pain, gastrointestinal and genitourinary problems, fatigue, restricted mobility, and frequent injuries were most often associated with the functional outcomes of decreased perceived quality of life and decreased participation in activities of daily living.
#6
https://link.springer.com/article/10.1007/s00296-021-04968-3
The results highlighted the possibility to add another more specific symptom to hEDS: severity of spontaneous bleeding. […] This study showed that a coordinated physical therapy program could improve patient symptoms similarly in hEDS and HSD, for about half of the patients. […] The diagnostic category (hEDS vs. HSD) does not appear to be a prognostic factor for outcomes after physical therapy. […] Good clinical practice for hEDS and HSD must integrate a coordinated physical therapy program, if possible within a network of experienced caregivers, which could become the standard of care. […] The only factor that seemed to influence a favorable evolution was family history of hypermobility. […] Based on a clinical severity scale of 16 items, in our cohort, patients with hEDS fulfilling the 2017 diagnostic criteria and HSD patients showed globally similar severity scores except for pain, motricity problems and spontaneous bleeding, and similar spectrum of extra-articular manifestations. […] In addition, improvement was 50% with a coordinated physical therapy program in both groups.
#7
https://link.springer.com/article/10.1007/s00296-021-04968-3
The secondary objective was to compare the patients mid-term evolution after undergoing standardized coordinated physical therapy management for at least 1 year. […] In total, 28 (36.8%) patients considered their condition improved at T1 and 32 (54%) at T2. […] The slight percentage difference in improvement favoring the hEDS group was not significant (T1: 38% vs. 35%, p=1.00; T2: 56% vs. 50%, p=0.77). […] On univariate analyses, factors associated with better prognosis at T2 were the initial intensity of pain (p=0.05), sleep disturbance (p=0.06), family history of hypermobility (p=0.07) and DN4 positivity (p=0.04). […] On multivariate analysis, only family history of hypermobility was an independent predictor of (favorable) outcome (p=0.01). […] This study provided additional information about the limited accuracy of the new 2017 diagnostic criteria to distinguish the severity of symptoms between patients with a diagnosis of hEDS and HSD and the prevalence of extra-articular manifestations: detection of bone fragility, neuropathic pain and MCAS symptoms.
#8 Survival is affected by mutation type and molecular mechanism in vascular EhlersâDanlos syndrome (EDS type IV) | Genetics in Medicine
https://www.nature.com/articles/gim201472
Median survival was 51 years but was influenced by gender (lower in men) and by the type of mutation. […] Although vascular Ehlers-Danlos syndrome appears to be genetically homogeneous, allelic heterogeneity is marked, and the natural history varies with gender and type of mutation in COL3A1. These findings indicate that when counseling families, confirmation of the presence of a COL3A1 mutation and its nature can help evaluate the risks of complications. […] The median survival for all individuals in the study was 51 years as measured by the Kaplan-Meier estimator. Median survival age for males was 461.77 years (95% confidence interval (CI): 4251), and that for females was 542.46 years (95% CI: 4963) (P0.0001, log-rank test). […] Median survival rates for individuals with acceptor site mutations, which excluded the IVSX-1GA alterations that result in mRNA instability and nulls, donor site mutations, and substitutions for glycine in the triple helical domain were 52, 37, and 51 years, respectively.
#9 Survival is affected by mutation type and molecular mechanism in vascular EhlersâDanlos syndrome (EDS type IV) | Genetics in Medicine
https://www.nature.com/articles/gim201472
Families with null mutations that result in either mRNA instability or pro1(III) chain instability have the longest survival of all individuals with COL3A1 mutations. For individuals with missense mutations that result in substitutions for glycine in the triple helix, the HR is 4.6 (95% CI: 2.58.4) compared with those with null mutations. The nature of the substituting amino acid has an effect on survival. […] There was a 5-year difference between males and females in Kaplan-Meier survival curve. A significant part of the shift in survival among males was a higher death rate before age 20, which was due to vascular rupture.
#10 Vascular EhlersâDanlos Syndrome in siblings with biallelic COL3A1 sequence variants and marked clinical variability in the extended family | European Journal of Human Genetics
https://www.nature.com/articles/ejhg2014181
Vascular EhlersDanlos Syndrome (vEDS), also known as EDS type IV, is considered to be an autosomal dominant disorder caused by sequence variants in COL3A1, which encodes the chains of type III procollagen. […] Biallelic sequence variants have a significantly worse outcome than heterozygous variants for either null mutations or missense mutations, and frontoparietal polymicrogyria may be an added phenotype feature. […] Vascular EDS is associated with a life-long high risk for arterial rupture or dissection and gastro-intestinal rupture. As a consequence, lifespan is reduced for most affected individuals. […] Although vEDS is almost always inherited in an autosomal dominant fashion, the possibility of recessive inheritance was raised by Sulh et al but no variants were identified in COL3A1.
#11 Vascular EhlersâDanlos Syndrome in siblings with biallelic COL3A1 sequence variants and marked clinical variability in the extended family | European Journal of Human Genetics
https://www.nature.com/articles/ejhg2014181
The girl died at the age of 11 years due to tissue fragility and gastro-intestinal rupture. […] This family calls attention to two considerations: first, that marked intrafamilial variation in the phenotype could be explained by biallelic variants and second, that individuals with rare autosomal recessive forms of vascular-type EDS may have structural alterations in the brain, with or without cognitive alterations. […] Our report provides a rare explanation for variable expression of the vascular EDS phenotype in families with COL3A1 sequence variants and, further, suggests that a novel syndromic form of recessively inherited vascular EhlersDanlos includes both tissue fragility and cerebrocortical anomalies.
#12 Ehlers-Danlos Syndrome: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/1114004-overview
Type IV Ehlers-Danlos syndrome (EDS) is a severe form. Patients often have a shortened lifespan because of the spontaneous rupture of a large artery (eg, splenic artery, aorta) or the perforation of internal organs. Surgery can pose life-threatening risks in these patients. […] The prognosis with this type is poor. Sudden death can occur after visceral perforation or after the rupture of a large vessel, most commonly an abdominal and splenic vessel. […] The other types are usually not as dangerous, and affected individuals can live a healthy if somewhat restricted life. Type VI is also somewhat dangerous, although it is rare.