Wirusowe zapalenie wątroby typu b
Rokowania, prognozy i postęp choroby
Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) charakteryzuje się złożonym przebiegiem klinicznym, obejmującym fazy immunotolerancji, oczyszczania immunologicznego oraz możliwe przejście do marskości i raka wątrobowokomórkowego (HCC). Kluczowymi czynnikami prognostycznymi są m.in. stężenie HBV DNA (powyżej 10⁴ kopii/ml wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością), obecność antygenu e (HBeAg), wiek pacjenta, oraz stopień zaawansowania choroby wątroby. Modele prognostyczne, takie jak HITAS, HBV-ACLFD, COSSH-ACLFs oraz klasyczne skale MELD i CTP, wykazują różną skuteczność w przewidywaniu krótkoterminowej śmiertelności u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby na tle HBV (ACLF), z AUROC sięgającym nawet 0,89 dla COSSH-ACLFs. W terapii celem jest maksymalne obniżenie wiremii do poziomu poniżej 10³-10⁴ kopii/ml, co koreluje z lepszym rokowaniem i zmniejszeniem ryzyka progresji do marskości i HCC.
- Wirusowe zapalenie wątroby typu B – Prognozy i przewidywanie wyników leczenia
- Naturalna historia i ogólne rokowanie WZW B
- Czynniki predykcyjne niekorzystnego rokowania
- Modele prognostyczne w ostrej niewydolności wątroby na tle przewlekłego zakażenia HBV
- Biomarkery serologiczne w prognozowaniu WZW B
- Czynniki prognostyczne raka wątrobowokomórkowego związanego z HBV
- Modele uczenia maszynowego w prognozowaniu
- Znaczenie ostrych zaostrzeń przewlekłego WZW B
- Znaczenie monitorowania dla poprawy rokowania
- Kolejne rozdziały
Wirusowe zapalenie wątroby typu B – Prognozy i przewidywanie wyników leczenia
Przewidywanie przebiegu i rokowania u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (WZW B) stanowi istotne wyzwanie kliniczne. Identyfikacja czynników prognostycznych ma kluczowe znaczenie dla podejmowania odpowiednich decyzji terapeutycznych i poprawy wyników leczenia. Wczesne określenie rokowania umożliwia personalizację postępowania terapeutycznego oraz identyfikację pacjentów wymagających intensywnego nadzoru lub pilnej interwencji.12
Naturalna historia i ogólne rokowanie WZW B
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B może prowadzić do dwóch możliwych wyników: ostrego lub przewlekłego zakażenia. U około 15% dorosłych zakażonych HBV rozwija się zakażenie przewlekłe, podczas gdy pozostali eliminują zakażenie. Wśród dzieci zakażonych HBV w wieku 1-5 lat, 25-50% rozwija zakażenie przewlekłe, podobnie jak 90% niemowląt zakażonych przy urodzeniu, co sugeruje zależność wyniku zakażenia od wieku.1
Wirus zapalenia wątroby typu B zwykle pozostaje w organizmie przez około 1-3 miesięcy i stanowi infekcję ostrą. Jednakże u około 5% zakażonych dorosłych infekcja ma charakter przewlekły i utrzymuje się przez sześć lub więcej miesięcy. Około 20% osób z długotrwałym zakażeniem rozwinie chorobę wątroby z bliznowaceniem lub marskością wątroby. Wśród osób z marskością wątroby, około 10% zachoruje na raka wątroby.1
Przewlekłe zakażenie HBV jest definiowane jako niepowodzenie w eliminacji HBsAg z surowicy osoby zakażonej HBV przez ponad 6 miesięcy. W naturalnej historii przewlekłego zakażenia HBV występują trzy powszechne fazy. Pierwsza faza, nazywana fazą immunotolerancji, występuje gdy zakażenie zostaje nabyte w dzieciństwie i trwa 1-2 dekady. Osoby w tej fazie mają wysokie poziomy HBV DNA w surowicy z prawidłowymi poziomami ALT, ponieważ zmiany martwiczo-zapalne w wątrobie są minimalne.1
Czynniki predykcyjne niekorzystnego rokowania
Różne badania zidentyfikowały odmienne czynniki związane z niekorzystnymi wynikami. Na przykład, Niederau i współpracownicy, w kohorcie pacjentów europejskich, zidentyfikowali brak eliminacji antygenu e wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) jako predyktor zmniejszonej przeżywalności. Inni badacze wskazali starszy wiek, obecność marskości wątroby i utrzymujące się podwyższone poziomy aminotransferazy alaninowej (ALT) jako niekorzystne oznaki prognostyczne w kohorcie pacjentów z przeciwciałami przeciwko antygenowi e wirusa zapalenia wątroby (anty-HBe).1
Najlepszym predyktorem niekorzystnego wyniku u nosiciela zapalenia wątroby typu B jest stężenie HBV DNA. Im wyższe stężenie HBV DNA, tym wyższa częstość występowania niekorzystnych wyników. Wyniki te, wraz z danymi Yuena i współpracowników, potwierdzają koncepcję, że pacjenci z prawidłowymi poziomami ALT nie mogą być już wykluczani z terapii oraz że do określenia kwalifikacji do terapii należy stosować kryteria inne niż ALT. Im wyższe stężenie HBV DNA (powyżej 10⁴ kopii/ml), tym większa śmiertelność. Leczenie powinno być ukierunkowane na maksymalne hamowanie HBV DNA, do poziomu poniżej 10⁴, a najlepiej poniżej 10³.1
W zależności od charakteru odpowiedzi immunologicznej podczas fazy oczyszczania immunologicznego, pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV mogą rozwinąć zwłóknienie lub marskość wątroby. Po powtarzających się próbach odpowiedzi immunologicznej, replikacja wirusa zostanie zahamowana z powodu zmniejszonej liczby zakażonych hepatocytów, a następnie pacjenci z przewlekłym WZW B często serokonwertują do przeciwciał anty-HBe. Około 30% pacjentów przejdzie reaktywację z okazjonalnym powrotem do HBeAg-dodatniości, co jest nazywane HBeAg-ujemnym przewlekłym zakażeniem HBV.1
Modele prognostyczne w ostrej niewydolności wątroby na tle przewlekłego zakażenia HBV
Ostra niewydolność wątroby na tle przewlekłego zakażenia (ACLF) związanego z HBV stanowi poważne wyzwanie kliniczne. Wczesne przewidywanie krótkoterminowych wyników jest niezbędne dla właściwego zarządzania przypadkami HBV-ACLF.12
Opracowano kilka modeli prognostycznych do przewidywania wyników w HBV-ACLF:
- Model HITAS – skonstruowany na podstawie pięciu niezależnych predyktorów: stopnia encefalopatii wątrobowej (HE), INR, bilirubiny całkowitej (TBIL), wieku i statusu zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS). Wykazuje znacznie lepszą wartość predykcyjną niż skala MELD i CTP.1
- Model HBV-ACLFD – może dokładnie przewidywać 30-dniową śmiertelność u pacjentów z HBV-ACLF, co pomaga w wyborze odpowiednich procedur klinicznych. Jego wydajność okazała się być lepsza niż skala MELD, skala MELD-Na i skala CTP (P<0,0001).12
- Model MELD i jego pochodne – Wykazano, że wynik MELD pod koniec 2 tygodni leczenia skutecznie klasyfikuje pacjentów z ACLF-HBV według ryzyka śmiertelności 3-miesięcznej, co wykazano przez wysokie statystyki c (0,8). Podobnie, wyniki MESO, iMELD i MELD-Na pod koniec 2 tygodni leczenia oraz wyniki MELD i MESO wykazały dobry potencjał predykcyjny dla śmiertelności 3-miesięcznej.12
Dla przewidywania złego rokowania u pacjentów z ACLF, skala COSSH-ACLFs wykazała znacząco wyższy wskaźnik AUROC w porównaniu ze skalami CLIF-C ACLFs, CLIF-C OFs, MELD i CTP (odpowiednio 0,89, 0,83, 0,81, 0,67 i 0,58; wszystkie p<0,05). Etapowe zastosowanie skali CTP i COSSH-ACLFs może przewidywać rokowanie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV z ostrym zakażeniem HEV.1
Warto zauważyć, że modele prognostyczne wykazują zróżnicowaną skuteczność u pacjentów z marskością i bez marskości wątroby. Przewidywanie krótkoterminowego wyniku HBV-ACLF przez modele CPM jest optymalne u pacjentów bez marskości, ale ograniczone u pacjentów z marskością, częściowo z powodu powikłanych wodobrzusza lub infekcji.1
Biomarkery serologiczne w prognozowaniu WZW B
Wraz z pojawieniem się nowych terapii przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV), pilnie potrzebne są nowe biomarkery do monitorowania odpowiedzi wirusowych i gospodarza. Obecnie dostępnych jest tylko kilka biomarkerów do monitorowania lub przewidywania progresji choroby i odpowiedzi na leczenie HBV.1
Wśród ważnych biomarkerów serologicznych należy wymienić:
- Antygen związany z rdzeniem HBV (HBcrAg) – skuteczne narzędzie do kategoryzacji pacjentów z HBeAg-ujemnym przewlekłym zapaleniem wątroby typu B. Poziomy HBcrAg przewidują progresję do marskości wątroby u nosicieli zapalenia wątroby typu B. Wysoki poziom HBcrAg jest związany ze zwiększonym ryzykiem raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV o średnim ładunku wirusowym.12
- RNA wirusa zapalenia wątroby typu B – poziomy w surowicy jako wczesny predyktor serokonwersji antygenu e zapalenia wątroby typu B podczas leczenia inhibitorami polimerazy. Niski poziom HBV RNA w surowicy podczas leczenia przewiduje początkową odpowiedź wirusologiczną u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B otrzymujących terapię analogami nukleozydowymi.12
Status HBV pgRNA po roku leczenia analogami nukleozyd(t)owymi (NA) ma znaczący wpływ na rokowanie. Pacjenci, którzy byli HBV pgRNA-dodatni po leczeniu NA, mieli mniejsze prawdopodobieństwo osiągnięcia eliminacji HBeAg i potrzebowali więcej czasu na osiągnięcie eliminacji HBeAg i niewykrywalnego poziomu HBV DNA niż ci, którzy byli HBV pgRNA-ujemni po roku leczenia NA.1
Czynniki prognostyczne raka wątrobowokomórkowego związanego z HBV
Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) przyczynia się do 75% przypadków raka wątrobowokomórkowego (HCC). Wczesne i dokładne przewidywanie ryzyka HCC u osób zakażonych HBV jest pilnie potrzebne.12
Kluczowe czynniki prognostyczne rozwoju HCC to:
- Wysoki poziom wiremii – najbardziej wiarygodny wskaźnik replikacji wirusa w przewidywaniu rozwoju HCC.1
- Genotyp HBV – genotyp C jest ściśle związany z HCC u pacjentów z marskością wątroby w wieku ≥50 lat, podczas gdy genotyp B jest związany z rozwojem HCC u młodych pacjentów bez marskości i z nawrotem pooperacyjnym HCC.12
- Mutacje wirusa – różne podgenotypy HBV mają odrębne wzorce mutacji, które są wyraźnie związane ze zwiększonym ryzykiem HCC. Mutacje kumulują się podczas przewlekłego zakażenia HBV i przewidują wystąpienie HCC.1
- Wiek – wyniki badań wykazały, że wiek był jednym z najważniejszych czynników ryzyka HCC.1
- Biomarkery – zwiększony wiek, BLR, D-Dimer, AST/ALT, GGT i AFP były ważnymi predyktorami ryzyka HCC u pacjentów z przewlekłym WZW B.1
Wysoki poziom wiremii jest najważniejszym czynnikiem w przewidywaniu złego rokowania u pacjentów z HCC związanym z HBV, dlatego zdecydowanie zaleca się leczenie przeciwwirusowe po resekcji chirurgicznej. Genotyp C był czynnikiem ryzyka niezależnie związanym ze złym rokowaniem. Wysoki poziom IL-6 w surowicy przewiduje przyszłe wystąpienie HCC u pacjentów z przewlekłym WZW B.1
Modele uczenia maszynowego w prognozowaniu
Zaawansowane modele uczenia maszynowego (ML) zyskują coraz większe znaczenie w prognozowaniu przebiegu WZW B i jego powikłań. Opracowano i wewnętrznie zwalidowano model Random Forest (RF) do przewidywania ryzyka HCC u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B (CHB).12
Model RF wykazuje najlepszą wydajność w przewidywaniu ryzyka HCC u pacjentów z CHB w zestawie treningowym [AUC: 0,996, 95% przedział ufności (CI) (0,991-0,999)] i wewnętrznym zestawie walidacyjnym [AUC: 0,993, 95% CI (0,986-1,000)]. Modele ML mogą być stosowane jako narzędzie do przewidywania ryzyka HCC u pacjentów z CHB.1
Badania pokazują potencjał kompleksowego zrozumienia progresji HBV poprzez analizę predykcyjną i identyfikują najbardziej wskazujące biomarkery krwi, które mogą służyć jako biomarkery, które można wykorzystać w immunoterapii.1
Znaczenie ostrych zaostrzeń przewlekłego WZW B
Ostre zaostrzenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B mogą mieć istotny wpływ na rokowanie. Diagnoza ciężkich ostrych zaostrzeń przewlekłego zapalenia wątroby typu B jest kierowana przez podwyższone poziomy enzymu aminotransferazy alaninowej niemal pięciokrotnie przekraczające górną granicę normy podczas przewlekłej fazy zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, poprzedzone podwyższonymi poziomami antygenu powierzchniowego zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV DNA).1
Martwica mostkowa wątroby związana z poziomami alfa-fetoproteiny 100 ng/ml lub zmniejszającymi się poziomami HBV DNA podczas ostrych zaostrzeń są patognomoniczne dla lepszego immunologicznego oczyszczania HBV, które ostatecznie prowadzi do seroklirensu. Ciężkie lub powtarzające się ostre zaostrzenia mogą prowadzić do dekompensacji wątroby i marskości wątroby. Dlatego ważne jest zapobieganie ostrym zaostrzeniom zapalenia wątroby typu B poprzez odpowiednie podawanie leków przeciwwirusowych.1
Zasadniczym czynnikiem ryzyka ciężkich ostrych zaostrzeń HBV podczas zakażenia CHB pozostaje nasilenie pierwotnie istniejącej choroby wątroby. Bilirubina w surowicy i aktywność protrombiny są istotnymi predyktorami wyników klinicznych u pacjentów z ciężkimi ostrymi zaostrzeniami lub zaostrzeniem CHB.1
Badanie przeprowadzone w Hongkongu (N=46) u pacjentów z CHB z ostrym zaostrzeniem bez przypadków encefalopatii wątrobowej wykazało, że 24% pacjentów zmarło lub otrzymało przeszczep wątroby podczas pobytu w szpitalu. Tacy pacjenci powinni być regularnie monitorowani raz lub dwa razy w tygodniu pod kątem enzymów ALT w surowicy i poziomów bilirubiny oraz pomiaru czasu protrombinowego, aby wykryć pogorszenie kliniczne lub dekompensację wątroby w odpowiednim czasie na natychmiastową terapię przeciwwirusową w celu zapobiegania lub ratowania.1
Definitywnym leczeniem ciężkiego zaostrzenia przewlekłego WZW B z ostrą niewydolnością wątroby na tle przewlekłej choroby wątroby (ACLF) jest przeszczep wątroby z 5-letnim przeżyciem wynoszącym 90%.1
Znaczenie monitorowania dla poprawy rokowania
Zwiększenie poziomów enzymów aminotransferazy jest wskaźnikiem aktywności immunologicznie zapośredniczonej cytoliza hepatocytów, która jest związana ze zwiększonym oczyszczaniem HBV. Pacjenci z poziomami ALT dwa-pięć razy wyższymi niż górna granica normy (ULN) z mniejszym spontanicznym oczyszczeniem HBV muszą rozpocząć terapię lekami przeciw HBV, aby zapobiec wystąpieniu zaostrzeń zapalenia wątroby typu B i związanych z tym powikłań.1
Wczesne i dokładne przewidywanie ryzyka HCC u osób zakażonych HBV jest pilnie potrzebne. Kluczem do skutecznego programu nadzoru nad rakiem wątroby, który zapewnia wczesną diagnozę i poprawia rokowanie, jest posiadanie prostych i dokładnych narzędzi do identyfikacji pacjentów z różnymi ryzykami raka wątroby, zmniejszenia obciążenia pacjentów oraz optymalizacji alokacji zasobów w celu zwiększenia częstotliwości nadzoru w grupach wysokiego ryzyka.1
Ostatecznie można osiągnąć zindywidualizowane monitorowanie pacjentów pod kątem ryzyka raka wątroby, poprawiając w ten sposób wczesną diagnozę i leczenie raka wątroby, a ostatecznie zmniejszając śmiertelność.1
| Model prognostyczny | Główne komponenty | Zastosowanie kliniczne | Skuteczność predykcyjna |
|---|---|---|---|
| MELD | Bilirubina, INR, kreatynina | Przewidywanie 3-miesięcznej śmiertelności w ACLF-HBV | AUROC 0,8 (po 2 tygodniach leczenia) |
| MELD-Na | Komponenty MELD + sód | Przewidywanie 3-miesięcznej śmiertelności w ACLF-HBV | AUROC 0,728 |
| MESO | Współczynnik MELD:sód | Przewidywanie 3-miesięcznej śmiertelności w ACLF-HBV | AUROC 0,796 |
| iMELD | Zintegrowany MELD | Przewidywanie 3-miesięcznej śmiertelności w ACLF-HBV | AUROC 0,758 |
| HITAS | HE, INR, TBIL, wiek, SIRS | Przewidywanie rokowania w HBVACLF po terapii glukokortykoidami | Lepsza niż MELD i CTP |
| HBV-ACLFD | Dynamiczny model dla ACLF | Przewidywanie 30-dniowej śmiertelności w HBV-ACLF | AUROC 0,848 (kohorta derywacyjna) i 0,813 (kohorta walidacyjna) |
| COSSH-ACLFs | Model dla ACLF w Chinach | Przewidywanie złego rokowania w ACLF | AUROC 0,89 |
| CTP + COSSH-ACLFs | Algorytm sekwencyjny | Przewidywanie rokowania w przewlekłym zakażeniu HBV z ostrym HEV | Skuteczna stratyfikacja ryzyka |
| Model Random Forest (RF) | Algorytm uczenia maszynowego | Przewidywanie ryzyka HCC w CHB | AUC 0,996 (zestaw treningowy) i 0,993 (zestaw walidacyjny) |
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.