Mastocytoza układowa
Rokowania, prognozy i postęp choroby
Mastocytoza układowa (SM) to choroba charakteryzująca się patologiczny nagromadzeniem nieprawidłowych mastocytów w narządach wewnętrznych, często związana z mutacjami genu KIT. Klasyfikacja SM dzieli ją na warianty niezaawansowane (BMM, ISM, SSM) oraz zaawansowane (ASM, SM-AHN, MCL), co istotnie wpływa na rokowanie. Mediana przeżycia w ISM wynosi około 198 miesięcy, natomiast w ASM spada do 41 miesięcy, a w MCL do zaledwie 2 miesięcy. Pacjenci z ISM mają zachowaną funkcję narządów i przeżycie porównywalne z populacją ogólną, choć ryzyko progresji choroby wynosi od 3% do 9,4% w zależności od podtypu. Czynniki prognostyczne obejmują obecność mutacji KIT D816V w wielu liniach komórkowych, stężenie β2-mikroglobuliny, a także parametry laboratoryjne takie jak anemia (Hb ≤10,0 g/dl), małopłytkowość (≤150 000/µL), hipoalbuminemia (≤3,5 g/dL) oraz podwyższona dehydrogenaza mleczanowa i obecność blastów szpiku (≥5%).
- Wprowadzenie do mastocytozy układowej
- Klasyfikacja mastocytozy układowej a rokowanie
- Czynniki ryzyka i predyktory rokownicze
- Czynniki demograficzne i kliniczne
- Parametry laboratoryjne jako czynniki rokownicze
- Znaczenie mutacji genetycznych
- Skale prognostyczne w mastocytozie układowej
- Objawy C jako wyznacznik agresywności choroby
- Podsumowanie różnic w rokowaniu wg podtypów
Wprowadzenie do mastocytozy układowej
Mastocytoza układowa (ang. Systemic Mastocytosis, SM) to patologiczny proces polegający na gromadzeniu się nieprawidłowych komórek tucznych (mastocytów) w różnych narządach, głównie wywołany mutacjami genu KIT. Mastocytoza układowa obejmuje narządy wewnętrzne, z możliwym zajęciem skóry lub bez niego, występuje częściej u dorosłych i charakteryzuje się zmiennym rokowaniem.1 Rokowanie w mastocytozie układowej zależy od konkretnej klasyfikacji choroby oraz współistniejących schorzeń. U wszystkich pacjentów z mastocytową występuje zwiększone ryzyko anafilaksji, stanu zagrażającego życiu.2
Klasyfikacja mastocytozy układowej a rokowanie
SM kategoryzuje się na warianty nieaawansowane i zaawansowane, co ma kluczowe znaczenie dla rokowania.1 Warianty nieaawansowane obejmują mastocytozę układową szpiku kostnego (BMM), indolentną mastocytozę układową (ISM) i tlącą się mastocytozę układową (SSM). Warianty zaawansowane to agresywna mastocytoza układowa (ASM), mastocytoza układowa z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (SM-AHN) oraz białaczka z komórek tucznych (MCL).1
Mediana przeżycia waha się od 198 miesięcy u pacjentów z indolentną mastocytozą układową do 41 miesięcy w agresywnej mastocytozie układowej i zaledwie 2 miesięcy w ostrej białaczce z komórek tucznych.3 Indolentna mastocytoza układowa, pomimo powodowania chorobowości, wiąże się z normalnym czasem przeżycia. Natomiast pacjenci z zaawansowaną mastocytozą układową zazwyczaj mają znacznie skróconą oczekiwaną długość życia, oprócz obniżonej jakości życia.4
Rokowanie w indolentnej mastocytozie układowej
Pacjenci z ISM mają zachowaną funkcję narządów, a ich przeżycie jest zazwyczaj porównywalne z populacją ogólną. Jednak w niektórych badaniach zaobserwowano 3% wskaźnik progresji do choroby zaawansowanej, przy czym stężenie β2-mikroglobuliny w surowicy i obecność mutacji KIT D816V w wielu liniach komórkowych pomagają przewidzieć możliwą progresję choroby.2 W innych badaniach zaobserwowano 4,1% progresji choroby u pacjentów z typową ISM, mastocytozą szpiku kostnego (BMM) i tlącą się SM (SSM), z 4,9% progresji w grupie typowej ISM, 1,7% w BMM i 9,4% w SSM.5
Dane potwierdzają kliniczne znaczenie klasyfikacji WHO, która oddziela ISM od mastocytozy skórnej (CM) i innych wariantów SM. Stwierdzono znaczącą różnicę w całkowitym przeżyciu między pacjentami z ISM i CM (P = 0,024), ale nie stwierdzono istotnej różnicy w porównaniu ISM z podgrupą aCM (P = 0,092) i podgrupą MIS (P = 0,17).5
Rokowanie w zaawansowanej mastocytozie układowej
Przeżycie pacjentów z zaawansowaną SM jest znacząco krótsze niż w populacji ogólnej i zależy od podtypu choroby. Pacjenci z agresywną SM (ASM) cierpią na wyniszczające objawy i wykazują oznaki dysfunkcji narządów (objawy C). U pacjentów z SM z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (SM-AHN), wcześniej określanym jako „SM z towarzyszącą klonalną chorobą hematologiczną linii komórek nietucznych” (SM-AHNMD), rokowanie może się różnić w zależności od konkretnego nowotworu mieloproliferacyjnego.6
Czynniki ryzyka i predyktory rokownicze
Czynniki demograficzne i kliniczne
W analizach wieloczynnikowych wykazano, że wiek (HR 1,06, 1,04-1,09; P 0,001), płeć (płeć żeńska ochronna; HR 0,5, 0,28-0,86; P = 0,013), stan sprawności (HR 2,11, 1,19-3,72; P = 0,010) i limfadenopatia (HR 4,96, 1,76-13,96; P = 0,002) były statystycznie istotnymi predyktorami przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS).7 Wyższe ryzyko zarówno progresji, jak i śmierci było istotnie związane z płcią męską, gorszym stanem sprawności i organomegalią.5
Młodsze dzieci i pacjenci, u których występują głównie objawy skórne i zaczerwienienie, zazwyczaj mają niewielką lub żadną progresję choroby przez znaczny okres. Jednak starsi pacjenci i osoby z bardziej rozległą chorobą układową obejmującą układy narządów inne niż skóra mają gorsze rokowanie; chociaż ich mediana czasu przeżycia nie jest znana, wydaje się być kilka lat.3
Parametry laboratoryjne jako czynniki rokownicze
W badaniach laboratoryjnych podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej jest złym znakiem prognostycznym. W analizie wieloczynnikowej wykazano również, że następujące wyniki wskazują na złe rokowanie:3
- Anemia (hemoglobina ≤10,0 mg/dl)
- Małopłytkowość (liczba płytek krwi ≤150 000/µL)
- Hipoalbuminemia (albumina ≤3,5 g/dL)
- Nadmiar blastów szpiku kostnego (≥5%)
Znaczenie mutacji genetycznych
Heterogeniczna prezentacja kliniczna SM jest związana z mediatorami uwalnianymi przez komórki tuczne, obciążeniem komórkami tucznymi i towarzyszącymi zaburzeniami hematologicznymi. Diagnoza SM wymaga syntezy wyników morfologicznych szpiku kostnego, immunofenotypowych i molekularnych (zwłaszcza sekwencjonowania nowej generacji) (mutacja KIT), a także objawów klinicznych (objawy B i C).4 Dodatkowe nawracające mutacje w SM dostarczają informacji prognostycznych i mogą wspierać diagnozę SM-AHN.4
Skale prognostyczne w mastocytozie układowej
W 2019 roku Jawhar i współpracownicy opublikowali zwalidowany pięcioparametrowy wskaźnik ryzyka dostosowany do mutacji (MARS), który definiuje trzy grupy ryzyka wśród pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową, co może poprawić wczesną stratyfikację leczenia.8
Mediana całkowitego przeżycia (OS) w trzech kategoriach ryzyka była następująca:8
- Niskie ryzyko – mediana OS nie osiągnięta
- Ryzyko pośrednie – mediana OS 3,9 lat (95% CI, 2,1 do 5,7 lat)
- Wysokie ryzyko – mediana OS 1,9 lat (95% CI, 1,3 do 2,6 lat)
Objawy C jako wyznacznik agresywności choroby
Objawy C reprezentują oznaki uszkodzenia narządów spowodowane naciekiem neoplastycznych komórek tucznych, odzwierciedlające dysfunkcję narządów i agresywność choroby.4 Obecność tych objawów jest charakterystyczna dla zaawansowanych form mastocytozy układowej i wiąże się z gorszym rokowaniem. Objawy te są kluczowe w ocenie klinicznej pacjentów z SM i ułatwiają klasyfikację choroby, co z kolei ma zasadniczy wpływ na rokowanie i planowanie leczenia.
Podsumowanie różnic w rokowaniu wg podtypów
Rokowanie w mastocytozie układowej jest ściśle związane z jej podtypem:34
- Indolentna mastocytoza układowa (ISM) – zazwyczaj ma dobre rokowanie z medianą przeżycia porównywalną do populacji ogólnej (około 198 miesięcy)
- Tlącą się mastocytoza układowa (SSM) – pośrednie rokowanie z wyższym ryzykiem progresji (9,4%) w porównaniu do innych nieaawansowanych form
- Agresywna mastocytoza układowa (ASM) – rokowanie gorsze, mediana przeżycia około 41 miesięcy
- Mastocytoza układowa z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (SM-AHN) – rokowanie zależne od współistniejącego nowotworu hematologicznego
- Białaczka z komórek tucznych (MCL) – bardzo złe rokowanie z medianą przeżycia około 2 miesięcy
Zrozumienie czynników wpływających na rokowanie w mastocytozie układowej ma kluczowe znaczenie dla odpowiedniego zarządzania chorobą i optymalizacji strategii leczenia. Biorąc pod uwagę różnorodność zaburzeń komórek tucznych i ich często niespecyficzne i nakładające się prezentacje, ich diagnoza i leczenie wymaga wysokiego stopnia podejrzenia klinicznego, a także dokładnej oceny klinicznej i patologicznej, która obejmuje najnowocześniejsze metody diagnostyczne.1
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
Materiały źródłowe
- #1 Review and Updates on Systemic Mastocytosis and Related Entitieshttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10705510/
Mastocytosis is the pathologic process of the accumulation of abnormal mast cells in different organs, mostly driven by KIT mutations, and can present as cutaneous mastocytosis, systemic mastocytosis (SM), and mast cell sarcoma. […] SM involves internal organs with or without cutaneous involvement, is more common in adults, and exhibits a variable prognosis. […] SM is categorized into non-advanced variants (bone marrow mastocytosis or BMM, indolent systemic mastocytosis or ISM, and smoldering systemic mastocytosis or SSM) and advanced variants (aggressive systemic mastocytosis or ASM, systemic mastocytosis with an associated hematological neoplasm or SM-AHN, and mast cell leukemia or MCL). […] Given the variety of MC disorders and their often non-specific and overlapping presentations, their diagnosis and management requires a high degree of clinical suspicion as well as thorough clinical and pathological evaluation that includes state-of-the art diagnostics.
- #2 Prognosis – TMS – The Mast Cell Disease Society, IncAccessibilityIncrease TextDecrease TextGrayscaleHigh ContrastNegative ContrastLight BackgroundLinks UnderlineReadable FontResethttps://tmsforacure.org/prognosis/
All patients with mastocytosis are at increased risk for anaphylaxis, a life-threatening event. The prognosis of mastocytosis depends on the specific classification of disease and any comorbid conditions. […] In most adults with skin lesions typical for mastocytosis [in particular, maculopapular cutaneous mastocytosis (MPCM)/urticaria pigmentosa (UP)], systemic disease will ultimately be found, leading to a diagnosis of systemic mastocytosis (SM), usually in an indolent form (ISM). ISM patients have preserved organ function and their survival is typically comparable to that of the general population. However, a 3% rate of progression to advanced disease has been noted in some studies, with the serum level of β2-microglobulin and the presence of the KIT D816V mutation in multiple cell lineages helping to predict possible disease progression.
- #3 Systemic Mastocytosis: Practice Essentials, Background, Pathophysiologyhttps://emedicine.medscape.com/article/203948-overview
Median survival ranges from 198 months in patients with indolent systemic mastocytosis to 41 months in aggressive systemic mastocytosis and 2 months in acute mast cell leukemia. […] The prognosis in patients with systemic mastocytosis (systemic mast cell disease) is variable. […] Young children and patients who present with primarily cutaneous and flushing manifestations tend to have little or no progression of the disease over a considerable length of time. However, older patients and those with more extensive systemic disease involving organ systems other than the skin have a poorer prognosis; although their median duration of survival is not known, it appears to be a few years. […] On laboratory studies, elevated lactate dehydrogenase levels are a poor prognostic sign. […] On multivariate analysis, the following findings have also been shown to portend poor prognosis: Anemia (hemoglobin 10.0 mg/dL), Thrombocytopenia (platelet count 150,000/ L), Hypoalbuminemia (albumin 3.5 g/dL), Excess bone marrow blasts (5%).
- #4 Review and Updates on Systemic Mastocytosis and Related Entitieshttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10705510/
The heterogeneous clinical presentation of SM is related to MC-released mediators, MC burden, and associated hematological disorders. […] C-findings represent signs of organ damage caused by neoplastic MC infiltration, reflecting organ dysfunction and disease aggressiveness. […] The diagnosis of SM requires the synthesis of BM morphologic, immunophenotypic, and molecular (especially next generation sequencing) findings (KIT mutation), as well as clinical signs and symptoms (B-findings and C-findings). […] Indolent SM, although producing morbidity, is associated with normal OS. In contrast, patients with advanced SM typically have a much-shortened life expectancy in addition to a decreased quality of life. […] Additional recurrent mutations in SM offer prognostic information and may support a diagnosis of SM-AHN.
- #5 Clinical features and survival of patients with indolent systemic mastocytosis defined by the updated WHO classificationhttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7115854/
In indolent systemic mastocytosis (ISM), several risk factors of disease progression have been identified. […] We found that overall survival (OS) is worse in ISM compared to CM. Moreover, in patients with typical ISM, bone marrow mastocytosis (BMM), and smoldering SM (SSM), 4.1% of disease progressions have been observed (4.9% of progressions in typical ISM group, 1.7% in BMM, and 9.4% in SSM). […] Higher risk of both progression and death was significantly associated with male gender, worse performance status, and organomegaly. […] Our data confirm the clinical impact of the WHO classification that separates ISM from CM and from other SM variants. […] A significant difference in OS was found between patients with ISM and CM (P = .024), but no significant difference in OS was found when comparing ISM patients with the aCM (P = .092) and MIS subgroup (P = .17).
- #6 Prognosis – TMS – The Mast Cell Disease Society, IncAccessibilityIncrease TextDecrease TextGrayscaleHigh ContrastNegative ContrastLight BackgroundLinks UnderlineReadable FontResethttps://tmsforacure.org/prognosis/
Survival of patients with advanced SM is significantly shorter than that of the general population and is affected by disease subtype. Patients with aggressive SM (ASM) suffer debilitating symptoms and have signs of organ dysfunction (C findings). In patients who have SM with an associated hematologic neoplasm (SM-AHN), previously referred to as âSM with associated clonal hematologic non mast cell lineage diseaseâ (SM-AHNMD), prognosis can differ depending on the particular myeloproliferative neoplasm.
- #7 Clinical features and survival of patients with indolent systemic mastocytosis defined by the updated WHO classificationhttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7115854/
In multivariate analyses including parameters shown in Tables 1 and 2, age (HR 1.06, 1.04-1.09; P .001), gender (female gender protective; HR 0.5, 0.28-0.86; P = .013), performance status (HR 2.11, 1.19-3.72; P = .010), and lymphadenopathy (HR 4.96, 1.76-13.96; P = .002) were statistically significant predictors of EFS. […] Our data show that ISM is a unique subset with distinct clinical features and distinct prognosis which is worse compared to CM regarding OS.
- #8 Systemic Mastocytosis: Practice Essentials, Background, Pathophysiologyhttps://emedicine.medscape.com/article/203948-overview
In 2019, Jawhar et al published a validated five-parameter mutation-adjusted risk score (MARS) that defines three risk groups among patients with advanced systemic mastocytosis, which may improve up-front treatment stratification. […] Median overall survival (OS) in the three risk categories were as follows: Low risk – Median OS not reached, Intermediate risk – Median OS 3.9 years (95% CI, 2.1 to 5.7 years), High risk – Median OS 1.9 years (95% CI, 1.3 to 2.6 years).