Hydronephrosis to po polsku „hydronefroza”.
Patofizjologia i mechanizm
Hydronefroza to patologiczne poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego nerki spowodowane utrudnionym odpływem moczu, prowadzące do wzrostu ciśnienia hydrostatycznego w układzie zbiorczym nerki. Obstrukcja, anatomiczna lub czynnościowa, powoduje zwiększenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, co skutkuje znacznym spadkiem szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR) już w ciągu kilku godzin od wystąpienia niedrożności. Długotrwała obstrukcja prowadzi do upośledzenia funkcji kanalików nerkowych, zaburzeń reabsorpcji sodu, potasu i protonów, a także do kwasicy metabolicznej i utraty zdolności zagęszczania moczu. Makroskopowo obserwuje się ścieńczenie miąższu, zanik kory nerki oraz włóknienie śródmiąższowe, a na poziomie mikroskopowym – rozszerzenie światła kanalików, spłaszczenie nabłonka i zwiększone odkładanie kolagenu. Proces ten jest dodatkowo nasilany przez reakcję zapalną i uszkodzenia DNA, co potwierdzają wzrost ekspresji markerów takich jak -H2AX, p53 i Ku70/Ku80.
- Hydronefroza – definicja i charakterystyka
- Patomechanizm wodonercza
- Obstrukcja i wzrost ciśnienia hydrostatycznego
- Zmiany w funkcji kłębuszków nerkowych
- Upośledzenie funkcji kanalików nerkowych
- Cofanie się moczu do naczyń żylnych i limfatycznych
- Zmiany w tkance nerkowej
- Odpowiedź zapalna
- Zmiany hemodynamiczne
- Mechanizmy molekularne w patogenezie hydronefrozy
- Zmiany mitochondrialne i cytoszkieletowe
- Rola eozynofilów i białek podobnych do chitynazy
- Aktywacja cyklooksygenazy-2
- Rola cytosolowej fosfolipazy A2α
- Czynniki genetyczne w patogenezie hydronefrozy
- Rola genu Robo2 w patogenezie odpływu pęcherzowo-moczowodowego i hydronefrozy
- Hydronefroza jako mechanizm obronny nerek
- Konsekwencje hydronefrozy
- Hydronefroza jako obstrukcja czynnościowa
- Podsumowanie najważniejszych aspektów patogenezy hydronefrozy
Hydronefroza – definicja i charakterystyka
Hydronephrosis to po polsku „hydronefroza”. Jest to patologiczne poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego nerki spowodowane utrudnionym odpływem moczu z miedniczki nerkowej. Dochodzi do rozszerzenia i rozdęcia układu zbiorczego jednej lub obu nerek z powodu przeszkody w odpływie moczu położonej dystalnie w stosunku do miedniczki nerkowej (np. w moczowodzie, pęcherzu moczowym lub cewce moczowej). 1 Hydronefroza nie jest chorobą samą w sobie, ale objawem radiologicznym innych problemów związanych z nerkami lub pęcherzem, bądź też zaburzeń rozwojowych. 2
Patomechanizm wodonercza
Patogeneza hydronefrozy wiąże się z obstrukcją odpływu moczu, co prowadzi do sekwencji zdarzeń patofizjologicznych w nerce. 34 Proces ten można podzielić na kilka kluczowych etapów:
Obstrukcja i wzrost ciśnienia hydrostatycznego
Początkowo, przeszkoda w odpływie moczu powoduje nagromadzenie moczu powyżej miejsca niedrożności. To prowadzi do podwyższenia ciśnienia hydrostatycznego w układzie zbiorczym nerek. 13 Mechanizm ten rozpoczyna się obstrukcją, która może być anatomiczna lub czynnościowa, przerywa przepływ moczu na dowolnym poziomie dróg moczowych – od nerek do ujścia cewki moczowej. 5 Wzrost ciśnienia w moczowodzie prowadzi do istotnych zmian w filtracji kłębuszkowej, funkcji kanalików i przepływie krwi przez nerki. 3
Zmiany w funkcji kłębuszków nerkowych
Podwyższone ciśnienie hydrostatyczne w układzie zbiorczym przenosi się na kłębuszki nerkowe, co prowadzi do zwiększenia ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego. 1 Konsekwencją tego jest znaczący spadek szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR) w ciągu kilku godzin od wystąpienia ostrej obstrukcji. 53 Warto podkreślić, że ten istotny spadek GFR może utrzymywać się przez tygodnie po usunięciu przeszkody. 5
Upośledzenie funkcji kanalików nerkowych
Obstrukcja odpływu moczu prowadzi do poważnego upośledzenia zdolności kanalików nerkowych do transportu sodu, potasu i protonów oraz do zaburzenia zdolności zagęszczania i rozcieńczania moczu. 53 Początkowe zaburzenia czynnościowe dotyczą głównie kanalików, powodując upośledzenie zdolności do zagęszczania moczu i wielomocz. 6 Dodatkowo dochodzi do zaburzenia reabsorpcji sodu, zaburzenia zakwaszania moczu prowadzącego do kwasicy metabolicznej oraz zaburzenia zdolności zatężania moczu. 7
Cofanie się moczu do naczyń żylnych i limfatycznych
Podwyższone ciśnienie w moczowodzie powoduje również cofanie się moczu do naczyń żylnych i limfatycznych nerki (odpływ zwrotny pyelowenózny i pyelolimfatyczny). 8 Zmiany makroskopowe w drogach moczowych zależą od czasu trwania, stopnia i poziomu obstrukcji. W obrębie wewnątrznerkowego układu zbiorczego stopień rozszerzenia jest ograniczony przez otaczający miąższ nerki. Natomiast elementy pozanerkowe mogą rozszerzać się do takiego stopnia, że stają się kręte. 8
Zmiany w tkance nerkowej
Długotrwała obstrukcja powoduje stopniowe zmiany w miąższu nerki: 9
- Ucisk brodawek nerkowych
- Ścieńczenie miąższu wokół kielichów
- Zlewanie się przegród między kielichami
- Postępujący zanik kory nerki, aż do pozostawienia jedynie cienkiej obwódki miąższu 9
Na poziomie mikroskopowym obserwuje się: 9
- Rozszerzenie światła kanalików
- Spłaszczenie nabłonka kanalikowego
- Zmiany włóknieniowe i zwiększone odkładanie kolagenu w śródmiąższu okołokanalikowym 9
Odpowiedź zapalna
Obstrukcja i zatrzymanie moczu wyzwalają reakcję zapalną w śródmiąższu nerki, co prowadzi do zwiększonego napływu komórek zapalnych i fibroblastów, a w konsekwencji do zwłóknienia śródmiąższowego. 6 Badania wykazały także, że w modelach hydronefrozy u gryzoni dochodzi do wzrostu ekspresji białek związanych z uszkodzeniem DNA, takich jak -H2AX, p53 i Ku70/Ku80, co sugeruje, że pęknięcia podwójnej nici DNA (DSBs) mogą być głównym mechanizmem powodującym uszkodzenie miąższu nerki w warunkach hydronefrozy. 10
Zmiany hemodynamiczne
Nefropatia obstrukcyjna prowadzi do zmian hemodynamicznych w nerce ze skutkującymi z tego zmianami filtracji kłębuszkowej. 11 W badaniach na zwierzętach wykazano, że w przypadku niezainfekowanego wodonercza, zdolność koncentracji moczu oraz wchłaniania zwrotnego sodu i potasu są upośledzone w porównaniu z nerkami kontrolnymi, natomiast w przypadku zainfekowanego wodonercza funkcje te nie są zachowane. 12
W niektórych przypadkach hydronefrozy wykazano również rolę układu renina-angiotensyna. Obserwowany w badaniach scyntygraficznych opóźniony tranzyt znacznika przez tkankę nerki (TTT) towarzyszy zarówno spadkowi funkcji, jak i przebudowie histomorfologicznej w obstrukcji. Według literatury, opóźniony TTT jest determinowany przez frakcję filtracyjną nerek i wydaje się identyfikować wywołaną obstrukcją aktywację układu renina-angiotensyna. 13
Mechanizmy molekularne w patogenezie hydronefrozy
Zmiany mitochondrialne i cytoszkieletowe
Badania proteomu w eksperymentalnych modelach hydronefrozy u myszy wykazały szereg zmian w białkach mitochondrialnych, zwłaszcza nadekspresję białka szoku cieplnego o masie 60 kDa (Hsp60), dysfunkcję białka stresu-70 (GRP75) oraz obniżoną ekspresję białka VDAC-1 (Voltage-dependent anion-selective channel protein 1). 14 Wyniki te sugerują, że zmiany mitochondrialne mogą prowadzić do niewystarczającego zaopatrzenia w energię do utrzymania normalnej reabsorpcji wody z kanalików nerkowych, powodując hydronerozę. 14
Ponadto, w patogenezie hydronefrozy stwierdzono zaburzenia nie tylko białek mitochondrialnych, ale również zmiany białek strukturalnych. 15 Te zmiany mogą przyczyniać się do zaburzeń struktury i funkcji kanalików nerkowych.
Rola eozynofilów i białek podobnych do chitynazy
Przewlekłe zapalenie może być istotnym mechanizmem w rozwoju hydronefrozy. Badania na modelach mysich wykazały, że zapalenie i proliferacja nabłonka w połączeniu miedniczkowo-moczowodowym rozpoczynały się od pojedynczej infiltracji eozynofilów w stadium młodocianym. 16 Zapalenie eozynofilowe wiąże się z rozwojem hydronefrozy i hiperplazji urotelialnej, które mogą postępować do gruczolakoraka urotelialnego z powodu zwiększonej ekspresji białek podobnych do chitynazy (CLP). 16
Odkryto, że ekspresja białek YM1 i CHI3L1 w nabłonku urotelialnym jest związana z zapaleniem eozynofilowym i hiperplazją urotelialną, co sugeruje, że CLP wyzwala zapalenie eozynofilowe. 17 Te wyniki sugerują, że YM1 i CHI3L1 biorą udział w przewlekłym zapaleniu eozynofilowym i proliferacji komórek nabłonkowych. 17
Aktywacja cyklooksygenazy-2
W patogenezie hydronefrozy indukowanej przez dioksyny wykazano krytyczną rolę cyklooksygenazy-2 (COX-2). Ilości mRNA i białka COX-2, a także prostaglandyny E2 (PGE2) były wyraźnie zwiększone w sposób zależny od receptora arylowęglowodorowego w nerkach myszy z hydronerozą indukowaną TCDD, z następczą down-regulacją ekspresji genów transporterów Na+ i K+, NKCC2 i ROMK. 18
W innym badaniu wykazano, że hydronefroza indukowana u mysich młodych eksponowanych laktacyjnie na TCDD nie jest związana z przeszkodą anatomiczną, ale z nieprawidłowymi zmianami w mezenchymie podpodścieliskowej moczowodu. 18 Te odkrycia sugerują istotną rolę COX-2 w mediowaniu działania TCDD indukującego hydronefrozę poprzez upośledzenie czynnościowe, a nie anatomiczną blokadę moczowodu. 18
Rola cytosolowej fosfolipazy A2α
Badania wykazały dominującą rolę cytosolowej fosfolipazy A2α (cPLA2) w hydronefrozie indukowanej dioksynami u noworodków myszy. 19 Genetyczna ablacja cPLA2 prowadziła do znacznego zmniejszenia częstości występowania hydronefrozy oraz jednoczesnego zmniejszenia wydalania PGE2 z moczem. 20 Badania te sugerują, że cPLA2 pełni główną rolę wśród wielu innych enzymów PLA2 w patogenezie hydronefrozy indukowanej TCDD u noworodków myszy. 20
Wykazano również, że cPLA2 pośredniczy w indukowanej przez TCDD nadekspresji COX-2 i mPGES-1, ponieważ indukcja ekspresji mRNA COX-2 i mPGES-1 przez TCDD była znacznie zmniejszona w przypadku braku cPLA2. 21 Trzy enzymy, cPLA2, COX-2 i mPGES-1, są głównymi składnikami szlaku syntezy PGE2, aktywowanego przez TCDD. 21 W tym szlaku cPLA2 katalizuje hydrolizę fosfolipidów błonowych w celu uwolnienia kwasu arachidonowego, który następnie jest przekształcany w PGH2 przez COX-2. PGH2 jest przekształcany w PGE2 przez mPGES-1. 21
Czynniki genetyczne w patogenezie hydronefrozy
Hydronefroza występuje samoistnie w niektórych szczepach myszy wsobnych, jednak czynniki genetyczne leżące u podstaw patogenezy hydronefrozy pozostają niejasne. 22 Badanie myszy z modyfikowanym genem tetraspaniny 7 (Tspan7), które wykazywały wysoką częstość występowania objawów podobnych do hydronefrozy, sugerowało, że dysfunkcja transkarbamoilazy ornitynowej (OTC), kodowanej przez gen Otc na chromosomie X i zaangażowanej w cykl mocznikowy, może przyczyniać się jako czynnik wrodzony w hydronefrozie. 22
Wysokie stężenie amoniaku we krwi u myszy transgenicznych Tspan7 może być konsekwencją defektu w cyklu mocznikowym spowodowanego dysfunkcją OTC. 22 Istnieje hipoteza, że mutacje w Otc mogą wynikać z mutacji w sąsiadujących genach na chromosomie X lub mogły zostać wprowadzone poprzez manipulacje genomowe. 23
Rola genu Robo2 w patogenezie odpływu pęcherzowo-moczowodowego i hydronefrozy
Badania wykazały, że gen Robo2 jest kluczowy dla formowania normalnego ujścia moczowodowego i utrzymania skutecznego mechanizmu przeciwrefluksowego. 24 U myszy z deficytem Robo2 antenatalną hydronerozę powoduje refluks pęcherzowo-moczowodowy wysokiego stopnia wynikający z rozszerzonego i niewydolnego połączenia pęcherzowo-moczowodowego, a nie z niedrożności moczowodu. 24
Rozszerzenie struktury połączenia pęcherzowo-moczowodowego u myszy mutantów Robo2 było zbyt poważne, aby mogło być skorygowane przez poporodową dojrzewanie i przebudowę trójkąta lub moczowodu. 25 Nieprawidłowa i zdezorganizowana architektura włókien mięśniowych moczowodu u homozygotycznych zarodków mutantów Robo2 może również prowadzić do osłabienia trójkąta i dysfunkcji aktywnego mechanizmu zastawkowego połączenia pęcherzowo-moczowodowego. 25
Hydronefroza jako mechanizm obronny nerek
Interesującym aspektem patogenezy hydronefrozy jest koncepcja postrzegania jej jako mechanizmu obronnego nerki. Hydronefroza przypomina mechanizm obronny nerki, gdy mocz wolno odpływa. 26 Rozciąganie nerki pozwala na bardziej równomierne rozłożenie ciśnienia wstecznego moczu. 262 Może to pomóc ograniczyć lub spowolnić potencjalne uszkodzenia nerki spowodowane nieprawidłowym cofaniem się moczu. 262
Ponadto, w eksperymentalnej hydronefrozie u królików zaobserwowano, że silny wzrost zawartości histaminy podczas pierwszego dnia zdawał się indukować powolny wzrost aktywności metylotransferazy histaminowej, jedynego enzymu metabolizującego histaminę w nerce królika. 27 Ten proces adaptacji można interpretować jako mechanizm obronny przeciwko tworzeniu i uwalnianiu dużych ilości histaminy. 27
Konsekwencje hydronefrozy
Hydronefroza ostra a przewlekła
Hydronefroza może być uznana za ostrą, jeśli funkcja nerki całkowicie powraca po usunięciu przeszkody. 1 Natomiast w przewlekłej hydronefrozie funkcja nerek nie powraca nawet po usunięciu przeszkody. 8 Wczesne eksperymenty z psami wykazały, że jeśli ostra jednostronna niedrożność zostanie skorygowana w ciągu 2 tygodni, możliwe jest pełne odzyskanie funkcji nerki. Jednak po 6 tygodniach obstrukcji funkcja jest nieodwracalnie utracona. 8
Ostro wodniejący układ może być związany z niewielkim zaburzeniem anatomicznym miąższu nerki. Z drugiej strony, przewlekle rozszerzony układ może być związany z uciskiem brodawek, ścieńczeniem miąższu wokół kielichów i zlewaniem się przegród między kielichami. 9 Ostatecznie zanik kory postępuje do tego stopnia, że obecna jest tylko cienka obwódka miąższu. 9
Powikłania nerkowe
Przewlekła hydronefroza może prowadzić do stopniowego uszkodzenia nerek i zmniejszenia funkcji nerek. 28 Długotrwałe ciśnienie i rozciąganie tkanki nerki może zmniejszyć jej zdolność do skutecznej filtracji krwi. 28 Prowadzi to do przedłużonej obstrukcji z uciskiem brodawek, rozdęciem i ścieńczeniem miąższu, ostatecznie prowadząc do zaniku korowego i włóknienia śródmiąższowego. 7
Upośledzenie wchłaniania zwrotnego sodu, zaburzenie zakwaszania moczu prowadzące do kwasicy metabolicznej i zdolności zagęszczania moczu to niektóre z fizjologicznych skutków. 7 Ciężkie przypadki hydronefrozy mogą uszkodzić nerki i doprowadzić do niewydolności nerek. W takim przypadku konieczne może być leczenie dializą lub przeszczep nerki. 29
Dwustronna hydronefroza lub jednostronna hydronefroza z pojedynczą nerką prowadzi do niewydolności nerek i mocznicy. 6 Większość osób wyzdrowieje z hydronefrozy i nie spowoduje trwałego uszkodzenia nerek. 29
Dodatkowe powikłania
W pewnych warunkach hydronefroza może prowadzić do wystąpienia innych powikłań, takich jak:
- Odmiedniczkowe zapalenie nerek u dzieci może powodować nieodwracalne bliznowacenie i uszkodzenie rozwijającej się nerki. 30
- Nieleczona UPJO (zwężenie połączenia miedniczkowo-moczowodowego) może powodować hydronerozę, przewlekłe zakażenie lub kamicę moczową i często będzie powodować postępujące pogorszenie funkcji nerek. 31
- W rzadkich przypadkach ciężka hydronefroza może powodować ostre zapalenie trzustki poprzez ucisk na dwunastnicę i głowę trzustki, zamykając dystalne segmenty przewodu żółciowego wspólnego. 3233
Hydronefroza jako obstrukcja czynnościowa
Nie wszystkie przypadki hydronefrozy wynikają z przeszkody anatomicznej. Obstrukcja czynnościowa może również prowadzić do hydronefrozy. W niektórych modelach eksperymentalnych wykazano, że niepowodzenie w tworzeniu miedniczki nerkowej lub zaburzenie różnicowania mięśni gładkich wzdłuż dróg odpływu moczu jest główną przyczyną obstrukcji czynnościowej i hydronefrozy. 34
Gen Cnb1 jest wymagany do wypuklenia miedniczki nerkowej, a brak miedniczki nerkowej prowadzi do obstrukcji czynnościowej. 34 Analiza mutantów dróg moczowych przez odlewy korozyjne nie wykazała oznak fizycznej obstrukcji, sugerując, że hydronefroza była spowodowana obstrukcją czynnościową. 35 Dalsze analizy wykazały, że obstrukcja czynnościowa w nerkach Pax3Cre;Cnb1F/F była prawdopodobnie spowodowana upośledzoną perystaltyką w następstwie niepowodzenia w tworzeniu miedniczki nerkowej. 35
Podsumowanie najważniejszych aspektów patogenezy hydronefrozy
Patogeneza hydronefrozy jest złożonym procesem obejmującym wiele mechanizmów i czynników. Kluczowymi elementami są:
- Obstrukcja odpływu moczu powodująca wzrost ciśnienia hydrostatycznego w układzie zbiorczym nerki
- Spadek filtracji kłębuszkowej i upośledzenie funkcji kanalików nerkowych
- Zmiany strukturalne w miąższu nerki, w tym ścieńczenie i zwłóknienie
- Mechanizmy molekularne obejmujące zmiany mitochondrialne, cytoszkieletowe oraz szlaki zapalne
- Rola genów i czynników genetycznych w rozwoju wrodzonej hydronefrozy
Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii diagnostycznych i terapeutycznych w leczeniu hydronefrozy, a tym samym zapobiegania trwałemu uszkodzeniu nerek i związanym z tym powikłaniom.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.