Alkaptonuria
Etiologia i przyczyny
Alkaptonuria (AKU) to rzadkie, autosomalnie recesywne zaburzenie metaboliczne spowodowane mutacjami w genie HGD (3q21-q23), kodującym enzym homogentyzyno 1,2-dioksygenazę. Deficyt enzymu prowadzi do akumulacji kwasu homogentyzynowego (HGA) w organizmie, co skutkuje ochronozą – niebieskoczarnym przebarwieniem tkanek łącznych, zwłaszcza chrząstki i skóry, oraz artropatią ochronotyczną. Wykryto ponad 200 mutacji HGD, głównie missense, zlokalizowanych w eksonach 6, 8, 10 i 13, które wpływają na strukturę i funkcję enzymu. Wysokie stężenia HGA w moczu (kluczowy marker diagnostyczny) oraz odkładanie się pigmentu ochronotycznego prowadzą do uszkodzeń tkanek, zwapnień i zmian w układzie sercowo-naczyniowym, w tym zwapnienia zastawek serca. Częstość występowania AKU wynosi około 1:250 000–1 000 000, z wyższą zapadalnością w Słowacji i Dominikanie (1:19 000). Ochronoza może mieć także etiologię egzogenną, wywołaną przez leki (np. chinakryna) lub substancje chemiczne (fenol, hydrochinon).
Etiologia Alkaptonurii
Alkaptonuria (AKU), znana również jako „choroba czarnego moczu”, jest rzadkim genetycznym zaburzeniem metabolicznym, które powstaje w wyniku deficytu enzymu – homogentyzyno 1,2-dioksygenazy (HGD). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w szlaku katabolicznym tyrozyny i fenyloalaniny, przekształcając kwas homogentyzynowy (HGA) w kwas maleyloacetoacetowy.123
Podłoże genetyczne
Alkaptonuria jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że osoba musi odziedziczyć dwie wadliwe kopie genu HGD (po jednej od każdego z rodziców), aby rozwinęła się choroba.45 Gen HGD został zmapowany na chromosomie 3q21-q23 i zapewnia instrukcje do wytwarzania enzymu homogentyzyno 1,2-dioksygenazy.67
Jeśli oboje rodzice są nosicielami zmutowanego genu, istnieje 25% (1 na 4) szansa, że ich dziecko rozwinie alkaptonurię.89 Rodzice osoby z alkaptonurią często sami są nosicielami tylko jednej kopii wadliwego genu, co oznacza, że nie wykazują objawów choroby.10
W rzadkich przypadkach to genetyczne zaburzenie może być dziedziczone w sposób autosomalny dominujący; w tych przypadkach prawdopodobnie odpowiedzialne są inne defekty w innych genach.111
Mutacje genetyczne
Zidentyfikowano ponad 200 różnych wariantów genu HGD związanych z alkaptonurią. Większość z nich to mutacje typu missense, które prowadzą do nieprawidłowego funkcjonowania enzymu HGD o różnej aktywności resztkowej.12 Mutacje te występują w określonych częściach eksonów, szczególnie w eksonach 6, 8, 10 i 13.111
Normalny enzym HGD składa się z sześciu podjednostek zwanych heksamerem, ułożonych w dwa trimery, z których każdy zawiera atom żelaza. Różne mutacje mogą wpływać na funkcję, strukturę lub rozpuszczalność HGD.13
Wśród najczęściej występujących mutacji wymienia się:
- p.R58fs – najczęstsza mutacja
- p.R225H – druga co do częstości
- c.1078GC; p.(Gly360Arg) – wykryta u pacjentów z Włoch, Australii, Wielkiej Brytanii, Francji, Hiszpanii, Indii i USA
- c.1079GT; p.(Gly360Val) – nowy patogenny wariant typu missense, występujący w „gorącym punkcie” mutacji w eksonie 13 genu HGD
- M368V, V300G i P230S – najczęstsze mutacje w genie HGD u pacjentów z AKU141516
Patomechanizm alkaptonurii
Mutacje w genie HGD prowadzą do deficytu enzymu homogentyzyno 1,2-dioksygenazy, co skutkuje zablokowaniem szlaku degradacji tyrozyny i fenyloalaniny. W rezultacie dochodzi do gromadzenia się kwasu homogentyzynowego (HGA) w organizmie.1718
Zaburzenia metaboliczne w alkaptonurii
W prawidłowym procesie metabolicznym HGA jest rozkładany przez enzym HGD do kwasu maleyloacetoacetowego, który następnie przekształca się w fumaran, pośrednik biorący udział w metabolizmie energetycznym i białkowym. W alkaptonurii enzym HGD jest nieefektywny, co powoduje wydalanie HGA z moczem lub jego gromadzenie się w organizmie.19
Defekt leży w szlaku katabolicznym tyrozyny, która zawiera strukturę pierścieniową parahydroksylowaną. Deficyt wątrobowego enzymu homogentyzyno 1,2-dioksygenazy (HGO) powoduje gromadzenie się kwasu homogentyzynowego, który jest szybko usuwany przez nerki i wydalany.3
HGA ulega utlenieniu do kwasu benzochinoneoctowego, który jest odpowiedzialny za niebiesko-czarne przebarwienia kości, stawów, skóry i oczu, a także za inne objawy i powikłania.19 Akumulacja HGA powoduje także powstawanie barwnika ochronotycznego, który wiąże się nieodwracalnie z kolagenem.18
Mechanizm rozwoju ochronozy
Ochronoza to charakterystyczne niebieskoczarne zabarwienie tkanek, szczególnie chrząstki usznej i tkanki ocznej, występujące w alkaptonurii.20 Rozwój ochronozy jest wynikiem odkładania się polimeru HGA w chrząstce stawowej szklistej.2
Kwas homogentyzynowy wolno gromadzi się w tkance łącznej, powodując ciemnienie skóry i chrząstki. Z czasem, zwykle po osiągnięciu wieku dorosłego, dotknięte tkanki mogą stać się niebieskoczarne.21
Kiedy HGA nie może być rozkładany, gromadzi się w organizmie. Wysokie stężenia HGA w moczu można uznać za kluczowy wskaźnik alkaptonurii.22 Nadmiar homogentyzynowego kwasu osadza się w tkankach łącznych, tworząc substancję zwaną pigmentem ochronotycznym, który powoduje ciemnienie chrząstki i skóry.7
Mechanizm uszkodzenia tkanek
Uszkodzenie tkanek wynika z odkładania się pigmentu podobnego do melaniny, który jest spolimeryzowaną formą kwasu benzochinoneoctowego (BQA), mającego wysokie powinowactwo do tkanki łącznej. Ten pigment jest w stanie wywołać liczne reakcje redox i indukować produkcję wolnych rodników, powodując dalsze uszkodzenia tkanki łącznej.23
Podstawowy mechanizm niszczenia stawów polega na wiązaniu się HGA z kolagenem, a następnie na usztywnieniu macierzy chrząstki i wynikającym z tego dodatkowym obciążeniu kości podchrzęstnej.24 Z biegiem czasu, nadmierne gromadzenie się tego pigmentu zwapnia się, prowadząc do wielu problemów zdrowotnych obserwowanych u osób z alkaptonurią.7
Odkładanie się barwnika w organizmie nie jest równomierne: większość tkanek jest odporna na pigmentację, a ochronoza dotyka głównie tkanki łączne, jak sugerują wstępne badania na zwierzętach.12 Układ sercowo-naczyniowy może również zostać dotknięty ochronozą. Zastawki serca, naczynia, wsierdzie i błona wewnętrzna mogą ulec silnej pigmentacji, a zastawki aortalne mogą stać się pogrubione i zwapniałe.25
Czynniki zewnętrzne w alkaptonurii
Chociaż alkaptonuria jest przede wszystkim schorzeniem genetycznym, istnieją również czynniki zewnętrzne, które mogą wpływać na jej przebieg lub wywoływać ochronozę egzogenną.
Ochronoza egzogenna
Ochronoza może być również spowodowana przez czynniki zewnętrzne. Mogą do nich należeć:
- Leki takie jak chinakryna i chinina
- Osady fenolu (kwasu karboksylowego), stosowane w przeszłości do leczenia owrzodzeń nóg
- Rzadko, nadmierne stosowanie hydrochinonu (w tym przypadku chrząstka nie jest dotknięta)17
Ochronoza egzogenna, w której obserwuje się jatrogennie niebieskoczarną pigmentację chrząstki przez czynniki egzogenne, była obserwowana po ekspozycji na leki przeciwmalaryczne i szkodliwe substancje, w tym fenol, trinitrofenol, benzen, hydrochinon, rtęć, rezorcynol i kwas pikrynowy.20
Model zwierzęcy alkaptonurii
Pierwsze badania modelowe przeprowadzono na szczurach karmionych dietą zawierającą 8% l-tyrozyny przez okres co najmniej 9 miesięcy. Wydawało się to indukować ochronozę i osteoartropatię.2 Badania te dostarczyły cennych informacji na temat patomechanizmu choroby.
Czynniki wpływające na przebieg choroby
W niektórych rodzinach z alkaptonurią, w których występuje kilkoro dotkniętych rodzeństwa, obserwuje się znaczną zmienność w wieku wystąpienia i nasileniu objawów, pomimo tych samych mutacji genetycznych HGD i podobnej diety (spożycie białka). Sugeruje to, że inne czynniki genetyczne lub biomechaniczne mogą być ważniejsze niż różnice w wariantach HGD w określaniu ilości HGA, które gromadzą się w organizmie pacjentów z AKU, wpływając na predyspozycję do uszkodzenia tkanki łącznej lub przyspieszając pigmentację.26
Epidemiologia alkaptonurii
Alkaptonuria jest rzadką chorobą, występującą na całym świecie z różną częstotliwością. Według Narodowych Instytutów Zdrowia, stan ten dotyka około 1 na 250 000 do 1 miliona osób na całym świecie.427
Choroba jest jednak bardziej powszechna w Słowacji i Dominikanie, gdzie dotyka około 1 na 19 000 osób.428 Światowa częstość występowania alkaptonurii wynosi około 1:250 000, z względnymi „gorącymi punktami” w Słowacji, Dominikanie, Indiach i Jordanii.29
Chociaż częstość występowania AKU w krajach arabskich nie jest dobrze zbadana, prawdopodobnie jest ona wyższa niż w większości populacji ze względu na autosomalny recesywny charakter choroby i wysoką częstość małżeństw między kuzynami w regionie.29
Aktualne leczenie i badania nad alkaptonurią
Obecnie nie ma ostatecznego protokołu terapeutycznego ani skutecznego leczenia tej choroby. Jednak zalecane modalności leczenia obejmują kwas askorbinowy w połączeniu z terapią nitisinonem z ograniczeniem dietetycznym fenyloalaniny i tyrozyny.14
Terapia nitisinonem
Nitisinon został niedawno zatwierdzony do leczenia alkaptonurii na podstawie wyników badania SONIA2, kontrolowanego badania klinicznego, w którym zastosowano dawkę 10 mg/dzień.30
Wyniki wielu badań wykazały, że nitisinon wywiera zależny od dawki wpływ na wydalanie HGA, ale dawka 2 mg już zmniejsza poziom HGA o ponad 90%-95%, jak widać w opisanych przypadkach.30 U pacjentów z alkaptonurią, leki z substancją czynną nitisinon są preferowane medycznie. Istnieją trwające badania wykazujące, że nitisinon zmniejsza poziom kwasu homogentyzynowego w organizmie.31
Głównym efektem ubocznym podawania nitisinonu jest tyrozynemia, która może powodować keratopatię rogówkową i/lub zmętnienie rogówki u pacjentów z AKU.26 FDA nie zatwierdziła jednak jego stosowania w leczeniu alkaptonurii, ponieważ stosowanie nitisinonu spowodowało nabytą tyrozynozę, podwyższony poziom aminotransferaz wątrobowych i kryształy rogówki.16
Badania nad nowymi lekami
Alkaptonuria obecnie pozostaje bez specyficznego leku; jednak jest leczona za pomocą fizjoterapii, środków przeciwbólowych i operacji zastępowania stawów.16
Badania nad potencjalnymi terapiami genowymi i interwencjami farmakologicznymi w alkaptonurii są kontynuowane, mając na celu opracowanie ukierunkowanych terapii, które zajmują się leżącymi u podstaw mutacjami genetycznymi odpowiedzialnymi za ten stan.22
W bieżących badaniach wykorzystano podejścia obliczeniowe do identyfikacji silnych i nadających się do leczenia inhibitorów alkaptonurii poprzez ukierunkowanie na 4-hydroksyfenylopirogronianową dioksygenazę. Uzyskane wyniki wykazały obiecujące związki, które mogłyby zostać dalej zwalidowane poprzez prace eksperymentalne i służyć jako potencjalne leczenie tej bardzo rzadkiej dziedzicznej choroby.16
Zalecenia dietetyczne
Osoby z alkaptonurią powinny unikać pokarmów zawierających nadmiar tyrozyny i fenyloalaniny.31 Zalecenia dotyczące diety mają na celu ograniczenie spożycia aminokwasów, które są prekursorami HGA, co może pomóc w zmniejszeniu jego akumulacji w organizmie.
Podsumowanie etiologii alkaptonurii
Alkaptonuria jest rzadkim genetycznym zaburzeniem metabolicznym spowodowanym mutacjami w genie HGD, który koduje enzym homogentyzyno 1,2-dioksygenazę. Deficyt tego enzymu prowadzi do gromadzenia się kwasu homogentyzynowego w organizmie, co z kolei powoduje charakterystyczne objawy, takie jak ciemny mocz, ochronoza (niebieskoczarne przebarwienia tkanek łącznych) i artropatia ochronotyczna.23
Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że osoba musi odziedziczyć dwie kopie wadliwego genu HGD, aby rozwinął się ten stan. Zidentyfikowano ponad 200 różnych wariantów HGD związanych z chorobą.12
Chociaż nie ma obecnie ostatecznego leczenia alkaptonurii, trwające badania nad nitisinonem i innymi potencjalnymi terapiami oferują nadzieję na przyszłość. Identyfikacja leżących u podstaw wariantów genetycznych u rodzin z AKU powinna mieć wpływ na politykę zdrowotną społeczności wobec tej choroby.15
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.