Alkaptonuria
Epidemiologia
Alkaptonuria jest rzadką, autosomalnie recesywnie dziedziczoną chorobą metaboliczną tyrozyny, charakteryzującą się defektem enzymu homogentyzynianu 1,2-dioxygenazy (HGD), co prowadzi do akumulacji kwasu homogentyzynowego (HGA). Częstość występowania waha się od 1:100 000 do 1:1 000 000, z wyższą częstością w populacjach słowackiej i dominikańskiej (około 1:19 000). Diagnostyka opiera się na wykryciu podwyższonego stężenia HGA w moczu za pomocą chromatografii gazowej i spektrometrii masowej, a potwierdzenie genetyczne nie jest obligatoryjne. Średni wiek rozpoznania wynosi około 50 lat, co wskazuje na opóźnioną diagnozę, mimo obecności choroby od urodzenia. Monitorowanie pacjentów po 40. roku życia obejmuje badania echokardiograficzne, rentgenowskie kręgosłupa i klatki piersiowej oraz tomografię komputerową w celu wykrycia powikłań kardiologicznych, nerkowych i prostatycznych.
Epidemiologia Alkaptonurii
Alkaptonuria jest rzadką chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, związaną z zaburzeniem metabolizmu tyrozyny. Występuje na całym świecie, jednak jej częstość jest bardzo zróżnicowana w zależności od populacji 12. Ogólna światowa częstość występowania alkaptonurii szacowana jest na 1:100 000 do 1:250 000, z kolei w Stanach Zjednoczonych wynosi około 1:1 000 000 13. Według AKU Society i DevelopAKUre Consortium, w USA zidentyfikowano 92 pacjentów z alkaptonurią 4.
Występowanie geograficzne
Alkaptonuria charakteryzuje się znacznie wyższą częstością występowania w niektórych krajach. Dwa regiony świata wyróżniają się pod tym względem szczególnie:
- Słowacja – częstość występowania szacowana na 1:19 000 mieszkańców 52
- Dominikana – również częstość około 1:19 000 67
Co ciekawe, wysoka częstość występowania alkaptonurii w Słowacji nie wynika z pojedynczej mutacji, ale jest spowodowana grupą 12 mutacji w specyficznych „gorących miejscach” genu HGD. Słowackie skupisko prawdopodobnie powstało w małym obszarze w północno-zachodniej części kraju i rozprzestrzeniło się po 1950 roku z powodu migracji 7.
Zwiększona częstość występowania alkaptonurii została również odnotowana w:
- Jordanii – gdzie niedawne badania wykazały wysoką częstość występowania, zidentyfikowano 64 przypadki w kraju liczącym tylko 5 milionów mieszkańców 9
- Indiach – szczególnie w niektórych społecznościach romskich 10
Alkaptonuria pozostaje niezwykle rzadka w Azji Wschodniej, w tym na Tajwanie, gdzie zidentyfikowano jedynie pojedyncze przypadki 1112.
Różnice demograficzne
Alkaptonuria występuje u wszystkich ras, jednak obserwuje się nieco większą częstość w populacji afrykańskiej 14. Choroba dotyka zarówno mężczyzn, jak i kobiety w równym stopniu, ponieważ jest dziedziczona autosomalnie recesywnie, jednak nasilenie objawów jest zazwyczaj większe u mężczyzn 1314. Mężczyźni mają tendencję do wcześniejszego występowania objawów i cięższego przebiegu choroby 15.
Nadzór i diagnostyka Alkaptonurii
Nadzór nad alkaptonurią stanowi istotne wyzwanie dla systemów opieki zdrowotnej z powodu rzadkiego występowania choroby i braku powszechnej wiedzy na jej temat 16.
Wczesna diagnostyka
Wczesne rozpoznanie ma kluczowe znaczenie dla skutecznego leczenia alkaptonurii 1. Mimo to, diagnoza często jest opóźniona:
- Tylko około 25% pacjentów z alkaptonurią ma charakterystyczne ciemne zabarwienie moczu 5
- Średni wiek rozpoznania wynosi około 50 lat, choć choroba jest obecna od urodzenia 17
- Tylko niewielki odsetek pacjentów jest diagnozowany przy urodzeniu 17
Diagnostykę podejrzewa się na podstawie badania klinicznego i potwierdza oznaczeniem kwasu homogentyzynowego (HGA) w moczu przy użyciu chromatografii gazowej i spektrometrii masowej 2. Testy genetyczne ostatecznie potwierdzają rozpoznanie, choć nie są wymagane do postawienia diagnozy 18.
Badania przesiewowe i nadzór kliniczny
Badania przesiewowe i poradnictwo genetyczne powinny być stosowane w celu jak najwcześniejszego rozpoznania choroby w społeczności 1. Jednakże alkaptonuria nie jest obecnie uwzględniana w rutynowych badaniach przesiewowych noworodków 18.
Regularne monitorowanie pacjentów z alkaptonurią jest niezbędne, szczególnie po 40. roku życia, i powinno obejmować 19:
- Coroczne lub co dwa lata badania echokardiograficzne w celu wykrycia poszerzenia aorty oraz zwapnienia i stenozy zastawek aortalnej lub mitralnej
- Badania rentgenowskie kręgosłupa w celu oceny degeneracji dysków i zwapnień w odcinku lędźwiowym
- Badania rentgenowskie klatki piersiowej do monitorowania zastawek serca
- Tomografię komputerową (CT) w celu wykrycia oznak choroby wieńcowej
Aktywny nadzór nad powikłaniami kardiologicznymi, nerkowymi i prostatycznymi powinien rozpocząć się po 40. roku życia 2223.
Badania kliniczne i nadzór naukowy
Obecnie prowadzone są badania kliniczne nad alkaptonurią, które koncentrują się głównie na leczeniu nitizynonem (NTBC) 18. Wśród najważniejszych projektów badawczych należy wymienić:
- DevelopAKUre – europejski projekt zaprojektowany w celu oceny skuteczności nitizinonu 24
- SOFIA (Subclinical Ochronosis Features In Alkaptonuria) – badanie przekrojowe mające na celu ocenę, czy alkaptonuria postępuje subklinicznie przed rozwojem jawnej ochronozy oraz określenie wieku, w którym powinno rozpocząć się leczenie 24
- SONIA 2 – badanie kliniczne zakończone w styczniu 2019 roku, które wykazało znaczące zmniejszenie wydalania HGA z moczem po roku leczenia nitizynonem 2526
Mimo wyzwań związanych z prowadzeniem badań klinicznych w przypadku bardzo rzadkich chorób, w 2020 roku udało się uzyskać rozszerzenie wskazań dla nitizinonu na leczenie dorosłych z alkaptonurią 26.
Wyzwania w nadzorze nad alkaptonurią
Nadzór nad alkaptonurią napotyka na szereg wyzwań, które wpływają na skuteczność opieki nad pacjentami 16.
Problemy w dostępie do specjalistycznej opieki
Wielu pacjentów z rozpoznaną alkaptonurią ma trudności z dostępem do efektywnej i skutecznej opieki. Wynika to głównie z braku lokalnej wiedzy specjalistycznej przy tak rzadkiej chorobie, co może prowadzić do niewykrycia powikłań 16.
Nadal brakuje wyraźnie zdefiniowanego schematu terapeutycznego i skutecznego leczenia dla alkaptonurii 27. Jednym z wyzwań jest brak możliwości przewidzenia nasilenia choroby – różni pacjenci wydzielają różne ilości HGA, ale brakuje informacji o przyczynach tych różnic 18.
Aspekty psychospołeczne
Badanie przeprowadzone przez AKU Society wykazało, że pacjenci cierpią z powodu 24:
- Stałego bólu
- Trudności w codziennych czynnościach
- Złej jakości snu
- Depresji
- Złej jakości życia
- Bezrobocia i izolacji społecznej
Obecne leczenie koncentruje się głównie na opiece objawowej, co podkreśla znaczenie zarówno fizjologicznych, jak i psychologicznych aspektów zdrowia w poprawie jakości życia pacjentów z alkaptonurią 28.
Postępy w nadzorze i leczeniu
Udowodniona skuteczność nitizinonu w łagodzeniu lub odwracaniu powikłań związanych z alkaptonurią daje nadzieję na wczesną terapię zapobiegawczą 29. Rozpoczęcie leczenia we wczesnym stadium choroby, na przykład w trzeciej dekadzie życia lub nawet wcześniej, może zapobiec rozwojowi długoterminowych powikłań 30.
Nadal istnieją ważne pytania dotyczące 29:
- Optymalnego wieku rozpoczęcia leczenia
- Pożądanej dawki nitizinonu
- Potrzeby stosowania specjalnej diety
Potrzebne są dalsze badania, aby określić, czy konieczne jest zmniejszenie stężenia HGA w moczu do poziomu występującego u osób zdrowych oraz jakie inne czynniki mogą wpływać na stopień pozostałych szkód spowodowanych przez podwyższone stężenia HGA 30.
Centra specjalistyczne i inicjatywy międzynarodowe
W odpowiedzi na wyzwania związane z opieką nad pacjentami z alkaptonurią, powstają specjalistyczne ośrodki i inicjatywy międzynarodowe 1816.
Centra doskonałości
Obecnie istnieje jedno centrum doskonałości dla alkaptonurii w Liverpoolu w Anglii 18. Brak jest jednak centrów doskonałości w Stanach Zjednoczonych (stan na 2019 rok).
Dzięki pracy organizacji pacjenckich, skutecznie koordynowanych przez AKU Society, odkryto wielu nowych pacjentów. Stworzono nową mapę przeglądową, która odnotowuje 1233 pacjentów z alkaptonurią na całym świecie 1615.
Badania medyczne i publikacje
Według analizy publikacji naukowych, istnieje co najmniej 251 czołowych ekspertów medycznych zajmujących się alkaptonurią w 41 krajach i 16 stanach USA, w tym 69 lekarzy 31. W bazie ClinicalTrials.gov zarejestrowano co najmniej 8 badań klinicznych, w tym 4 zakończone i 2 w trakcie rekrutacji.
Rzadkość choroby i brak poważnej chorobowości we wczesnych latach życia utrudniały postępy w wiedzy potrzebnej do opracowania skutecznych terapii. Choć w literaturze medycznej nadal pojawiają się opisy pojedynczych przypadków, wciąż brakuje dobrych badań opisujących znaczącą liczbę przypadków alkaptonurii 32.
Inicjatywy polityki zdrowotnej
Rządy i władze zdrowotne coraz częściej uznają wezwanie do działania w sprawie chorób rzadkich za priorytet zdrowia publicznego. Polityki mające na celu stymulowanie badań, finansowanie badań klinicznych i oferowanie zachęt do opracowywania leków stają się coraz bardziej popularne 10.
Szczególnie godna pochwały jest europejska strategia koncentrująca się na chorobach rzadkich, która daje nadzieję na finansowanie dla milionów cierpiących na rzadkie choroby 32.
Większe zrozumienie objawów i powikłań alkaptonurii pozwala lekarzom lepiej rozpoznawać chorobę u pacjentów, którzy w przeciwnym razie pozostaliby niezdiagnozowani 10.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.